2023年5月22日，Ironwood Pharmaceuticals宣布以每股17美元的价格收购VectivBio，该交易以全现金交易的形式进行，估计总对价约为10亿美元。Ironwood将获得VectivBio的GLP-2核心管线等资产。

       关于SBS-IF和aGVHD

       VectivBio是一家临床阶段的生物技术公司，专注于发现和开发严重、罕见疾病的治疗方法，包括短肠综合征伴肠功能衰竭（SBS-IF）和急性移植物抗宿主病（aGvHD）。

       短肠综合征（SBS）是由于失去功能性小肠的一种罕见、衰弱型疾病。在成人当中，短肠综合征通常是因为创伤、血管性疾病、恶性肿瘤与慢性肠炎（IBD）所导致的肠切除引起。残留短肠肠道多短于200公分，因此导致营养、液体与药物吸收的表面积丧失。需要持续静脉注射液体和营养物质，并与严重的发病率和死亡率、高经济负担和生活质量受损有关。

       短肠综合征可能导致肠衰竭（IF），即肠功能降低至人体营养素、水和电解质吸收所需的最小值，因此，短肠综合征患者的生活品质与预期寿命严重受到影响。作为一种严重的吸收不良疾病，SBS-IF是存在显著医疗需求缺口的器官衰竭性疾病，患者需要借助肠外营养支持（PS）才能生存，程度最严重者每天接受PS的时间长达10-15个小时。据估计，美国、欧洲和日本的SBS-IF成年患者群体约为18000人。

       aGVHD是一种免疫介导的疾病，发生在接受异基因造血干细胞移植（HSCT）的个体中，其中供体免疫细胞对宿主受体产生反应。胃肠系统是受急性移植物抗宿主病影响最常见的部位之一，肠道aGVHD的严重表现预示着HSCT后患者的预后不良。

       Apraglutide是VectivBio研发的一款下一代长效性的GLP-2合成类似物，用以治疗SBS-IF和aGVHD等疾病。Apraglutide旨在使患者通过增加肠道对液体、能量和营养的吸收来大程度地减少PS负担。

       在一项名为STARS Nutrition的多中心、II期临床研究中，共有9位成人患者参与。中期分析显示，在这些接受每周apraglutide治疗达6个月的患者中，在所需静脉输注支持体积上有平均50%的下降，在静脉输注能量含量上则有47%的下降。其中有80%的患者（n=4/5）达成临床缓解（即所需静脉输注支持体积至少有20%的下降），且至少在6个月中有1天不需静脉输注支持。在9位至少进行了3个月治疗的患者当中，其在第3个月治疗后，平均静脉输注减少了31%。

       Apraglutide预计于今年底获得III期临床顶线数据。Ironwood认为，如果成功并获得批准，apraglutide将有机会达到10亿美元的净销售额峰值。

       GLP-2类似物研究进展

       胰高血糖素样肽（GLP）是小肠表皮细胞在食物刺激情况下分泌的单肽类肠促胰岛素，包括GLP-1、GLP-2两种类型。GLP-1在降糖、减重等领域不断取得突破的同时，GLP-2在肠道疾病领域也在取得新的进展。GLP-2能够促进小肠生长，抑制细胞凋亡、增加食欲等。GLP-2类似物是天然存在的GLP-2激素的类似物，它们可以增加肠道和门静脉血流量，并抑制胃酸分泌，改善肠道对液体和营养物质的吸收。GLP-2类似物与位于肠内分泌细胞以及肠神经元中的GLP-2受体结合，导致角质形成细胞生长因子的释放，这些生长因子有助于增加胃粘膜的隐窝细胞生长，最终增强营养物质通过肠道的吸收。

       目前GLP-2类似物仅有替度鲁肽（Teduglutide，商品名：Gattex）一种药物获批上市。替度鲁肽由武田研发，于2012年获欧盟批准上市，用于成人SBS的治疗。它可帮助剩余的肠道吸收更多的营养，减少肠外营养的频率和容量。天然GLP-2的半衰期只有7分钟，替度鲁肽的半衰期大约为1.3小时，临床推荐每日皮下注射一次。2019年，替度鲁肽扩大适应症用于1岁及以上SBS患儿。

       临床试验显示，替度鲁肽可以改善肠道吸收的液体量，具有良好的安全性。2022年，替度鲁肽在美国的销售额约为5.40亿美元。不过其专利于2023年3月到期。国内重庆派金生物已于2022年3月在国内申报了替度鲁肽生物类似药的临床申请。可以预见在不久的将来，更多的GLP-2类似药物将会投入市场。

       在创新药研发方面，Zealand Pharma的Dapiglutide是一种长效的GLP-1/GLP-2双重受体激动剂，具有促进粘膜愈合、改善肠道屏障功能和增强肝 脏代谢的潜力，因此可解决多种代谢和胃肠道疾病，如SBS等。公开信息显示，dapiglutide与天然GLP-1和GLP-2的序列相似性为33%。Dapiglutide在比格犬血浆中的半衰期约为35h，在人血浆中的半衰期约为120h，因此可实现每周给药一次。目前dapiglutide正处于II期临床研究。

       据公开资料，目前在研的GLP-2类似物约20种，大部分处于临床前阶段。与已成红海的GLP-1相比，GLP-2领域仍是一片等待挖掘的蓝海市场。希望未来有更多药企入局，来为SBS等具有高度医疗未竟需求的领域带来更多创新药物。

       主要参考资料：

       1、吴云红，朱亮等，《GLP-2的生物学作用的研究进展》，中国药理学通报 1673-1677；

       2、短肠综合征. Retrieved October 13, 2022 from https://bestpractice.bmj.com/topics/zh-cn/994；

       3、www.zealandpharma.com.