近日，艾伯维宣布，欧洲药品管理局（EMA）人用药品委员会（CHMP）建议批准atogepant用于每月有4天及以上偏头痛发作的成人偏头痛患者的预防性治疗。如果获得批准，atogepant将成为欧盟首 个用于该疾病的每日口服一次CGRP受体拮抗剂。

       此次申请批准主要基于一项III期ADVANCE和PROGRESS研究。其中ADVANCE研究共招募910例患者，随机分为4组，分别接受每天10mg、30mg、60mg的atogepant或安慰剂治疗。

       结果显示，与安慰剂组相比，atogepant所有剂量组均达到了主要终点，每月平均偏头痛天数分别减少了3.69、3.86、4.2天。剂量从低到高分别有55.6%、58.7%、60.8%的患者实现了每月平均偏头痛发作天数减少50%以上，这一数据在安慰组中为29.0%（p≤0.0001）。

       在PROGRESS研究中，试验达到主要研究终点（治疗12周后，平均月偏头痛发作天数较基线变化）和所有次要终点。

       两项研究结果，助力atogepant进军欧洲市场。Atogepant是一种口服的CGRP受体拮抗剂，CGRP作为偏头痛发作机制中的重要靶点，目前研发进展如何？

       百亿偏头痛市场，CGRP异军突起

       偏头痛是一种复杂的神经血管疾病，每年大约有12%的人群会不同程度受到该疾病的困扰。疾病主要特征是剧烈的头痛，并可能伴有对光的敏感性（畏光）、声音敏感性（声音恐惧）和恶心等其它症状。据估计，全球约有13亿偏头痛患者；而中国大约有1300万例患者。在患者治疗意识不断提高及创新药物相继面世的推动下，业内预计，2024年偏头痛领域市场规模可超110亿美元。

       目前，三叉神经血管系统的激活被认为是导致偏头痛的主要途径。尽管偏头痛发作的具体机制尚不完全清楚，但普遍认为中枢神经系统（CNS）的功能障碍会导致炎症介质的释放，从而引发三叉神经的致敏和兴奋，进而促进神经源性炎症和疼痛刺激的产生。三叉神经伤害感受器的激活介导神经肽的释放，如降钙素基因相关肽（CGRP）、P物质和神经激肽A，研究表明，这些来自于初级感觉神经纤维的神经肽均会参与疼痛传递的过程。

       研究发现，偏头痛发作时，脑循环和唾液中的CGRP水平均会升高。随着研究的深入，科研人员发现CGRP在三叉神经血管系统中表达突出并发挥着重要作用。CGRP，由37个氨基酸组成，广泛存在于中枢神经、外周神经、心血管、内分泌以及胃肠等多个系统，具有降低血压和外周阻力、舒张肾动脉的作用。

       当偏头痛发作时，脑血管收缩，CGRP会从三叉神经系统选择性释放，而这种释放可以用5-羟色胺1B/1D (5-HT1B/1D) 受体激动剂（即曲坦类药物）抑制。因而，从20世纪90年代初，5-HT1B/1D受体激动剂成为治疗偏头痛的主流药物，多年来一直占据半壁江山。直到CGRP靶点的崛起，偏头痛治疗领域迎来新的搅局者。从2018年5月首 款CGRP单抗药物（Erenumab）获批上市以来，全球至今已批准8款CGRP/CGRPR新药上市。

       全球已上市CGRP/CGRPR类偏头痛药物（华创证券、公开资料）

       据2022年财报显示，礼来的Galcanezumab全年实现销售收入6.51亿美元，同比增长13%。梯瓦的Fremanezumab在2022年营收为3.77亿美元，同比增长20%。安进的Erenumab在2022年营收为4.14亿美元，同比增长31%。灵北的Eptinezumab在2022年上半年的销售收入约5700万美元。

       CGRP赛道国内药企入局者稀少

       中国是全球偏头痛人数最多的国家，目前已超过1.32亿。对于大多数中国患者来说，非甾体类抗炎药和曲坦类药物仍然是急性发作的首选治疗方案，而仍缺少系统的预防性治疗。

       当前，布局CGRP药物赛道的跨国大药企正在加速抢占中国市场。2022年7月 26日，礼来CGRP单抗 Galcanezumab 注射液在国内的上市申请获受理。三个月前，安进/诺华的 Erenumab 注射液在国内的上市申请也获得受理，用于预防成人偏头痛。2022年11月，灵北制药的eptinezumab通过“先行先试”特许政策，在海南乐城医疗先行区完成首例应用。今年5月，辉瑞的zavegepant鼻喷剂也获CDE批准在中国进行临床试验。这款CGRP受体拮抗剂鼻内喷剂可在15分钟内快速起效。

       与国外热火朝天的研发势头不同，国内CGRP赛道略显冷清。目前，仅有君实生物有一款在研产品JS010进入临床试验阶段。这是一款重组人源化抗CGRP单抗，用于成人偏头痛的预防性治疗。据临床前研究显示，JS010能以高亲和力结合人α-CGRP和β-CGRP蛋白，且基于报告基因系统的细胞生物学活性研究表明，JS010能够有效结合α-CGRP或β-CGRP多肽，阻断其与受体结合，从而抑制细胞内cAMP信号通路，进而发挥预防偏头痛的作用。

       作为偏头痛治疗领域的新星，抗CGRP药物在国外的竞争已逐渐进入白热化。国内患者由于对偏头痛的诊断和认识过于保守，患者中只有很少一部分能够获得恰当的治疗。未来，随着人们认识的提高，CGRP药物在国内的发展空间将会逐步扩大。尽管国内这一市场在早期被外资药企占据，但未来实现国产替代的可能性也较大。

       主要参考资料：

       1、Durham, P. L. Calcitonin gene-related peptide (CGRP) and migraine. Headache.2006, 46, Suppl 1 (Suppl 1): S3-8.

       2、Lilly's Emgality™ (galcanezumab-gnlm) Receives U.S. FDA Approval for the Preventive Treatment of Migraine in Adults. Lilly.

       3、Pfizer to Acquire Biohaven Pharmaceuticals. Retrieved 2022-05-10, from https://www.businesswire.com/news/home/20220510005676/en.

       4、《去年大卖近 30 亿，辉瑞押下 116 亿美元重注…百亿偏头痛市场，CGRP 异军突起》Insight数据库，2023- 5-15.