7月17日，CDE官网显示，复星医药FCN-159片拟纳入突破性疗法，适应症为治疗无法手术或术后残留/复发的NF1相关的丛状神经纤维瘤成人患者。这也是该产品第2次纳入突破性疗法，此前纳入的适应症为组织细胞肿瘤。

       FCN-159是复星医药自主研发的一款口服小分子MEK1/2选择性抑制剂，拟开发的适应症包括晚期实体瘤、神经纤维瘤、组织细胞肿瘤、动静脉畸形等。在此之中，FCN-159治疗神经纤维瘤的临床开发进度最快，目前已进入III期研究。

       在今年ASCO年会上，会议以poster展示及讨论的形式发布了FCN-159在儿童NF1患者中的1/2期研究结果，结果表明：研究者评估的意向治疗人群（ITT）总缓解率（ORR）为44.6% （95% CI, 32.3-57.5），中位随访8.0个月（范围6.8-15.9个月）。基线后至少进行过一次肿瘤评估的患者ORR为46.8% （95% CI, 34.0-59.9），11例患者（57.8%）达到疾病稳定（SD），数据截止时无患者出现疾病进展，且耐受性良好。

       NF1相关丛状神经纤维瘤

       丛状神经纤维瘤（PN）是Ⅰ型神经纤维瘤病（NF1）的主要表现之一，而NF1是由NF1基因突变引起的神经系统常染色体显性遗传病。我国NF1整体发病率推算约为5/100万，多在儿童期发病，而存在PN表现的NF1患者比例约为30%-50%。因NF1和PN的相对罕见性，既往全社会对疾病的知晓度比较有限。

       NF1患者可能会伴有脊柱扭曲和弯曲、高血压、癫痫等并发症，也会增加患有其他癌症的风险，包括恶性脑和外周神经鞘肿瘤及白血病。该病症状在儿童早期开始，严重程度变化很大，可使预期寿命减少多达15年。

       PNs的一线治疗以手术切除为主，但不宜进行手术的PNs患者比例超过80%，在可进行手术的患者中，完全切除常常难以实现，而部分切除的手术效果有限，PNs部分切除后复发率大于50%，未全切PNs患者中位无进展生存期（PFS）＜1.5年，达到2年PFS的患者仅占10%~40%。除手术治疗外，PN的其它治疗手段较为有限，且缺乏临床获益证据。

       现有研究显示，NF1基因缺陷引起的神经纤维蛋白失活可导致RAS/RAF/MAPK信号通路激活时间延长，使细胞过度增殖；此外，神经纤维蛋白失活使PI3K/AKT/mTOR信号通路过度激活，使细胞免于凋亡。MEK是RAS-RAF-MEK-ERK信号通路的关键蛋白激酶，MEK1/2抑制剂可择性地抑制MEK1和MEK2，达到NF1的治疗效果。

       NF1突变与MEK机制（图片出自阿斯利康官网）

       针对NF1的MEK抑制剂研发进展

       目前，全球已批准上市四款MEK1/2抑制剂，分别为曲美替尼（Trametinib，Japan Tobacco/诺华）；比尼替尼（Binimetinib，辉瑞/Array biopharma）；考比替尼（Cobimetinib，罗氏/Exelixis）；司美替尼（Selumetinib、阿斯利康/默沙东）。其中三款都不约而同地都选择了黑色素瘤这个适应症布局，而司美替尼则另辟蹊径，进入更为罕见的1型神经纤维瘤赛道，形成了差异化竞争。除了此次被纳入突破性疗法的FCN-159外，还有两款MEK1/2抑制剂正在开展治疗NF1的相关临床试验：科州制药的妥拉美替尼和SpringWorks的Mirdametinib。

       司美替尼

       司美替尼，selumetinib是由阿斯利康和默沙东共同研发的一种口服、强效、选择性MEK1/2抑制剂。2020年4月成功通过美国FDA上市批准（商品名：Koselugo），用于2岁及2岁以上的NF1儿童患者的治疗，成功成为全球NF1的首 款创新疗法。Selumetinib在FDA获批，是基于开放标签、多中心的单臂研究SPRINT试验，参与该试验的NF1儿童患者携带无法通过手术治疗的丛状神经纤维瘤（PN）。试验结果显示，selumetinib的治疗使患者的总缓解率（ORR）达到66%，所有患者均达到部分缓解，且有82％的患者持续缓解至少12个月。今年5月，司美替尼在国内正式获批，适用于治疗3岁及3岁以上伴有症状、无法手术的丛状神经纤维瘤的I型神经纤维瘤病儿童患者。

       妥拉美替尼

       妥拉美替尼（HL-085）是上海科州制药和天津滨江药物研发有限公司联合开发的，是一种选择性的、口服的MEK1/2抑制剂，可提高与MEK的亲和力，体外对MEK的抑制活性相较司美替尼(Selumetinib)和MEK162提高了近6倍，且对其它激酶没有抑制作用。与传统 MEK 抑制剂相比，妥拉美替尼最大的优势在于没有蓄积性。该药早先已经在于中国进行的 1 期临床中显示出对 NRAS 突变的黑色素瘤患者良好的效果。妥拉美替尼在 2016 年 7 月最初申报临床，首项临床于次年启动。2023年2月28日，妥拉美替尼正式纳入CDE优先审评，适用于治疗既往接受过免疫治疗的NRAS突变的晚期黑色素瘤患者，预计将于今年内获批上市。妥拉美替尼目前有1型神经纤维瘤、转移性结直肠癌、非小细胞肺癌、黑色素瘤等适应症进行至临床2期阶段，结肠癌、晚期实体瘤、实体瘤等适应症进行至临床1期阶段，目前在研的还有卵巢癌，多发性骨髓癌等多个适应症。

       Mirdametinib

       Mirdametinib是SpringWorks继承自辉瑞的一种口服的MEK1/ 2小分子抑制剂，原代号为PD-0325901，用于治疗Ⅰ型神经纤维瘤。Mirdametinib在2018年11获得FDA的孤儿药认定并进入快速通道，在2019年7月又获得了欧盟委员会的孤儿药资格。Mirdametinib于2019年7月开始了一项为期三年的Ⅱ期临床试验。根据SpringWorks在招股书中的披露，如果试验结果良好，他们计划直接根据Ⅱ期临床试验的结果在美国申请上市。2021年2月，SpringWorks Therapeutics公布了2b期临床试验ReNeu首批20名成年患者的中期数据，该研究评估MEK抑制剂Mirdametinib用于治疗成人和儿童NF1相关丛状神经纤维瘤（NF1-PN）患者。数据显示：10/20（50％）的患者实现客观缓解。10名实现初步客观缓解患者中的7名进行了检查，其中6名确认部分缓解（PR），1名疾病稳定（SD）。

       参考来源

       1. CDE官网

       2. 复星医药官网

       3. 科州制药官网

       4. Jett K, Friedman JM. Clinical and genetic aspects of neurofibromatosis 1. Genet Med 2010;12:1-11..

       5. Hu X, Zeng K, Xu Z, Li W, Li C, Kang Z, et al. A multicenter, open-label, single-arm, phase 1 dose-escalation study to evaluate the safety, tolerability, and anti-tumor activity of FCN-159 in adults with neurofibromatosis type 1. J Clin Oncol 2022;40(Suppl 16):3011.

       6. K Ina Ly and Jaishri O Blakeley. The Diagnosis and Management of Neurofibromatosis Type 1. Med Clin North Am. 2019, 103(6):1035-1054.

       7. National Institute of Neurological Disorders and Stroke. Neurofibromatosis Fact Sheet. Available at: "What is NF1?" Available at: www.ninds.nih.gov/disorders/patient-caregiver-education/fact-sheets/neurofibromatosis-fact-sheet. Last accessed: July 2022.