7月24日，罗氏和Alnylam共同宣布达成合作，双方共同开发和商业化Alnylam的RNAi（RNA干扰）治疗药物zilebesiran。根据协议条款，Alnylam将获得3.1亿美元的预付款，并有资格获得额外的付款，包括未来几年的开发里程碑付款，以及监管和销售里程碑付款，潜在交易价值高达28亿美元。

       Zilebesiran是一款靶向肝 脏表达血管紧张素原（AGT）的RNAi药物，目前处于II期开发阶段，用于高血压的治疗。在I期临床研究中，与安慰剂相比，zilebesiran与血清AGT的剂量依赖性降低相关，在单剂≥200mg zilebesiran给药后，实现了24小时周期内持续持久的血压降低，且效果持续长达6个月。Zilebesiran最常见的治疗相关不良事件是轻微、短暂的注射部位反应，没有观察到低血压、高钾血症或需要干预的肾功能恶化事件。

       Zilebesiran采用了Alnylam的增强型稳定化学+ (ESC+) GalNAc偶联技术，使皮下给药具有更高的选择性。Zilebesiran提供了持久的血压控制，未来可能采用一年两次的皮下给药方案，有望打破全球高血压治疗模式。

       Alnylam目前正在KARDIA II期临床研究中评估zilebesiran的安全性和有效性，包括作为单药治疗，以及与标准治疗降压药物联合用药，公司预期在2023年中期和年底报告这些试验的结果。

       那么，在zilebesiran背后，Alnylam是一家什么样的公司？

       RNAi先锋——Alnylam

       RNAi即通过基因“沉默”或抑制特定致病基因的表达来治疗疾病。相比于靶向靶点蛋白的小分子药物与单抗，RNAi疗法具有成药、患者依从性等方面的优势，在过去20多年被寄予厚望。

       Alnylam成立于2002年，当时RNAi刚刚表现出巨大制药潜力。Alnylam几乎伴随着这个领域从初生到成长，一直引领着RNAi革命，是RNAi治疗领域当之无愧的领头羊。

       在RNAi行业发展早期，并不是一帆风顺。这是由于RNA片段不能单独成药，其极易被血液和组织中的RNase酶降解；而且就算安全抵达靶细胞表面，带负电荷的RNA也难以跨膜进入胞内发挥作用。这一困境使得大型药企纷纷退出RNAi领域。因此，如何开发出高效、安全、特异性强的递送系统，成为小核酸药物发展的关键。

       Alnylam历经多年积累，开发出了关键的RNAi药物递送技术：脂质体纳米颗粒技术（LNP）和GalNAc共轭偶联技术，目前这两种技术是核酸药物递送的主流技术。Alnylam一举打破了桎梏，大大推进了核酸药物的发展。

       尤其是GalNac共轭偶联技术，克服了RNAi易脱靶问题，并直接推动了行业发展。GalNAc (N-乙酰半乳糖胺)是一种糖分子，可以识别并结合细胞表面蛋白，即去唾液酸糖蛋白受体（ASGPR），该蛋白在肝细胞上大量表达。GalNAc与肝 脏实质细胞表面的ASGPR结合后，通过细胞内吞作用，进入到细胞内形成内涵体，从而将足够数量的RNAi带入细胞内，诱导选择性RNA沉默反应。

       2018年8月，Alnylam成功利用LNP递送技术推出了Patisiran，实现了小核酸药物零的突破。Patisiran用于治疗家族性淀粉样多发性神经病变（FAP），这是一种罕见的TTR基因突变引起的遗传疾病，它会造成肝 脏产生异常淀粉样蛋白沉积，进而损伤包括外周神经和心脏在内的身体器官和组织，严重影响生活质量且致死性高。而这种疾病很难用传统药物控制， Patisiran则能选择性降解TTR的mRNA避免毒 性蛋白的合成，从而很好的控制FAP疾病进展。EvaluatePharma曾预测，2024年Patisiran销售额或将达到13.08亿美元。

       2019年，Alnylam利用GalNAc偶联技术推出了Givosiran，这是一款治疗成人急性肝卟啉症（AHP）的RNAi药物。Givosiran是继Patisiran之后第二款获得FDA批准上市的RNAi药物。AHP是一种罕见的遗传性疾病，由于血红素生成过程中代表性酶的缺陷，致使患者容易在特定诱发因素下出现具有神经毒 性的卟啉前体异常高水平蓄积而发病。它可能导致严重的疼痛和麻痹、呼吸衰竭、癫痫发作和精神状态的改变，有时甚至可能造成永 久性神经损伤和死亡。Givosiran能够有效减少患者发作次数，以达到治疗这种疾病的效果。

       两款药物的获批上市，奠定了Alnylam在整个RNAi药物领域的标杆地位。迄今为止，Alnylam已获批上市五款RNAi药物，除了patisiran、givosiran ，还有vutrisiran、lumasiran以及inclisiran。

       Alnylam的新平台——IKARIA平台、GEMINI平台

       Alnylam目前可通过多途径推动创新，包括创新的平台、肝外递送技术、通过人类遗传学信息发现靶点等。2021年，Alnylam推出了IKARIA平台，对肺部、肌肉和脂肪组织的siRNA（小干扰RNA）递送方法进行了改进。Alnylam还对心脏、骨骼肌和脂肪组织递送方法进行了改进。总之，Alnylam核心的GalNAc技术一直在不断升级，通过不同的RNA修饰持续提升GalNac的靶向性以及药效。GEMINI平台可通过连接子将两个siRNA连接在一起，同时有效抑制两个不同靶点，使研发药物效果更好。

       在去年初，正值Alnylam成立20周年之际，Alnylam重新制定了“Alnylam P5×25”战略，计划在2025年底前成为市值排名前五的生物技术公司。

       Alnylam不断通过技术迭代深耕RNAi赛道，逐步在RNAi尚未涉及的疾病领域占据先发优势，从而进一步巩固企业在RNAi领域的先进地位。Alnylam通过其持续的内部创新和对外合作，不断扩大小核酸药物的应用版图，相信在“Alnylam P5×25”战略的指引下，Alnylam将会引领着RNAi赛道更好地向前发展。

       主要参考资料：

       1、Zilebesiran,an RNA interference therapeutic agent for hypertension.

       2、https://investors.alnylam.com/press-release?id=27601.

       3、《RNA疗法前景广，核酸药物开启第三代浪潮》，国金证券研究,?2023-01-04.