8月7日，亚盛医药宣布，美国食品药品监督管理局（FDA）已同意其核心品种 Bcl-2 选择性抑制剂 Lisaftoclax（APG-2575）开展一项全球关键注册性 III 期临床研究，用于治疗既往接受治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者。这项全球关键注册性III期临床试验的获批，意味着Lisaftoclax有望加速成为全球层面第二个获批上市的Bcl-2抑制剂。

       该研究是一项全球多中心、随机对照的注册 III 期临床试验（APG2575CG301），旨在评估Lisaftoclax 联合布鲁顿酪氨酸激酶抑制剂（BTKi）用于治疗既往接受治疗的慢性淋巴细胞白血病（CLL）/小淋巴细胞淋巴瘤 (SLL) 患者中的疗效和安全性。该研究将于 2023 年下半年启动。

       Lisaftoclax是亚盛医药自主研发的第三代口服 Bcl-2 选择性抑制剂，通过选择性抑制 Bcl-2 蛋白，恢复癌细胞的正常凋亡过程，从而达到治疗肿瘤的目的。Lisaftoclax 在全球层面具Best-in-class潜力，是全球第二个、中国首 个看到明确疗效、并进入关键注册临床阶段的 Bcl-2 抑制剂。目前，Lisaftoclax共获5项美国FDA授予的孤儿药资格认证（ODD），用于治疗华氏巨球蛋白血症（WM）、慢性淋巴细胞白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）、急性髓系白血病（AML）、以及滤泡性淋巴瘤（FL）。

       过往研究表明，Lisaftoclax 在 CLL/SLL 患者中具有强劲的单药和联合治疗潜力，是一种更安全、有效且便捷的治疗选择。其全球 II 期临床研究初步数据显示，Lisaftoclax联合新一代 BTK 抑制剂阿可替尼治疗在 CLL/SLL 患者中呈现出令人振奋的客观反应率（ORR），该联合疗法在初治人群中的 ORR 达 100%（16/16）；在复发/难治人群中的 ORR 达 98%（56/57）；而在安全性方面，联合治疗保持了与 Lisaftoclax 单药治疗相当的低肿瘤溶解综合征（TLS）的发生率。

       APG-2575适应症临床开发进度

       关于BCL-2蛋白及其选择性抑制剂

       Bcl-2蛋白家族于内源性细胞凋亡通路上起重要把关作用。Bcl-2蛋白家族的成员可分3个功能组别：抗凋亡蛋白（例如Bcl-2及Bcl-xL）、促凋亡效应因子及促凋亡活化因子。效应因子与活化因子直接接触抗凋亡Bcl-2 家族成员时，其促进细胞凋亡的效果将受抑制。在临床前模型中，发现Bcl-2蛋白家族可直接抑制效应因子，或与活化因子结合并将其隔离，防止其与效应因子互动。抗凋亡成员（例如Bcl-2）与促进凋亡成员之间存在的动态平衡厘定细胞是否开始凋亡。于不同种类的肿瘤中发现Bcl-2处于过度表达水平，Bcl-2蛋白防止肿瘤细胞凋亡。就实体瘤而言，在前列腺癌、乳腺癌以及小细胞与非小细胞肺癌等肿瘤均观察到Bcl-2过度表达，显示Bcl-2可能与该等肿瘤有关。例如，超过90%的SCLC患者均出现高Bcl-2/Bcl-xL表达。Bcl-2过度表达亦可能与血液性肿瘤有关，且已就若干血液系统恶性肿瘤展开Bcl-2家族抑制因子临床开发，例如白血病及淋巴瘤。

       Bcl-2基因多表达于迅速分裂或分化的细胞中，当细胞进入程序性死亡时，该基因表达下降。如果Bcl-2基因在细胞凋亡时高表达，就会减少凋亡过程中细胞色素C和SMAC的释放，抑制细胞的程序性死亡，使得细胞不受控制地增殖，导致癌症的产生。Bcl-2抑制剂可以通过抑制Bcl-2蛋白与Bax蛋白结合形成二聚体，使得细胞恢复正常凋亡过程。既可以单独使用Bcl-2抑制剂杀死癌细胞，又可以联用其他药物，增加癌细胞对药物敏感性。

       细胞凋亡通路

       BCL-2赛道潜力巨大，国内多家药企抢滩布局

       Bcl-2抑制剂研发充满艰辛，多家药品的研发曾遇到困难。多家药企进行研发时因疗效不足或剂型等问题，开发终止。

       经过多次探索，目前全球仅一款Bcl-2抑制剂药物成功获批上市。维奈克拉是艾伯维和罗氏共同开发的一款Bcl-2抑制剂，二者共同负责其在美国市场的商业化，艾伯维负责该药品在全球其他市场的商业化。2016年该药首次获得FDA批准上市，用于二线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL），并于2018年适应症扩展至小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）二线治疗。同年获批联合阿扎胞苷/地西他滨/阿糖胞苷用于一线治疗AML患者。2019年，维奈克拉治疗CLL/SLL适应症向前推进至一线治疗。

       据艾伯维公司财报，2018年至2022年维奈克拉的销售额分别为3.44亿美元、7.92亿美元、13.37亿美元、18.2亿美元、20.09亿美元。然而，在连续3年（2019年-2021年）的高比例增长之后，维奈托克却透露着增长态势放缓的趋势。2023年Q1，维奈克拉的这种趋势似乎并未改变，相较于去年同期增速进一步减弱（17.5% vs 21.1%）。不过，这种现象并不能认为是Bcl-2抑制剂的市场需求开始减弱。相反，维奈克拉所面临的适应症拓展速度和血液毒 性挑战，反倒是有可能直接阻挡其销售额进一步跃增的主要原因。因此，也预示着具有更好安全新的Bcl-2抑制剂有望在市场竞争中占据更好的优势。

       根据新思界产业研究中心发布的《2021-2025年中国Bcl-2抑制剂行业市场供需现状及发展趋势预测报告》显示，就全球市场来看，随着生物医药行业的快速发展，细胞凋亡靶向治疗在全球中需求攀升，市场规模不断扩大，预计到2023年将达到50亿美元，目前为止维奈克拉仍旧是全球唯一获批上市的针对于细胞凋亡机制药物，因此未来该领域发展潜力巨大。

       由于Bcl-2靶点行业发展潜力巨大，我国药企也在积极布局，目前除了亚盛医药外，还有百济神州、复创医药、诺诚健华、正大天晴等众多企业布局，适应症布局基本都参考了维奈克拉覆盖的适应症。亚盛医药是国内针对Bcl-2抑制剂的研究进展最快、开展的临床试验最多，目前已经拥有三款Bcl-2抑制剂药物在研（APG-2575、APG-1252、UBX1325），都处于2期临床阶段；百济神州紧随其后布局了两款Bcl-2抑制剂，BGB-11417目前处于2期临床，另一款BGB-21447属于新一代BCL-2抑制剂，可对BCL-2野生型和多种耐药突变型（包括G101V、D103Y等）进行高效靶点抑制，正处于1期临床。

       国内部分BCL-2抑制剂研发情况整理

       APG-1252

       Pelcitoclax（APG-1252）是亚盛医药自主研发的新型高效小分子药物，可通过选择性抑制BCL-2及Bcl-xL蛋白修复细胞凋亡。在临床前肿瘤模型中，APG-1252 对广泛肿瘤类型均有抵抗活性，包括小细胞肺癌（SCLC） 、淋巴瘤、结肠癌 (CRC) 及转移性乳腺癌 (MBC)。APG-1252联合奥希替尼治疗EGFR-TKI耐药非小细胞肺癌患者的1b期临床研究显示：在部分奥希替尼耐药的患者中观察到协同抗肿瘤效应，有望为解决该耐药问题提供了新的治疗可能。

       BGB-11417

       BGB-11417是百济神州自主研发的一种新型的强效、高选择性BCL-2抑制剂，在生化试验中表现出的效力达到维奈克拉的的10倍以上。BGB-11417已展现出Bcl-2抑制剂中同类最优的潜力。从ASH已经公布的治疗晚期r/r CLL/SLL一期临床数据显示：在接受BGB-11417治疗且疗效可评估的患者中，单药、联用泽布替尼组ORR分别为67%、95%（维奈托克单药在类似病人中ORR也在50-60%），CR分别为33%、30%；对于初治患者联合治疗ORR为100%，CR为18%。?

       结语

       目前Bcl-2赛道仍是维奈克拉一枝独秀的格局。不过，维奈克拉的耐药性以及不良反应给后来者留下了想象空间。目前众多国内药企已入局Bcl-2赛道，致力于研发出有效性更高、安全性更好、依从性更佳以及克服耐药的新一代Bcl-2抑制剂， 究竟谁能率先突围，我们拭目以待。

       参考来源

       1.Davids M, Chanan-Khan A, Mudenda B, et al. Lisaftoclax (APG-2575) Safety and Activity As Monotherapy or Combined with Acalabrutinib or Rituximab in Patients (pts) with Treatment-Na?ve, Relapsed or Refractory Chronic Lymphocytic Leukemia/Small Lymphocytic Lymphoma (R/R CLL/SLL): Initial Data from a Phase 2 Global Study. Blood (2022) 140 (Supplement 1): 2326–2328.

       2.Yao, Y., Lin, X., Li, F. et al. The global burden and attributable risk factors of chronic lymphocytic leukemia in 204 countries and territories from 1990 to 2019: analysis based on the global burden of disease study 2019. BioMed Eng OnLine 21, 4 (2022).?https://doi.org/10.1186/s12938-021-00973-6

       3.Andrew W Roberts.Therapeutic development and current uses of BCL-2 inhibition.Hematology Am Soc Hematol Educ Program.2020 Dec 4;2020(1):1-9.

       4.各公司官网