6月21日，艾伯维递交的「维奈克拉片」5.1类进口申请获CDE受理。维奈克拉片（唯可来®）是我国首 个获批的B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）抑制剂，2020年12月被NMPA附条件批准，联合阿扎胞苷用于治疗因合并症不适合接受强诱导化疗，或者年龄75岁及以上的新诊断的成人急性髓系白血病（AML）患者。

       BCL-2在细胞凋亡（程序性细胞死亡）中发挥重要作用，可阻止一些细胞（包括淋巴细胞）的凋亡，在某些类型癌症中过度表达，与耐药性的形成相关。维奈克拉通过选择性抑制BCL-2的功能，恢复细胞的通讯系统，让癌细胞自我毁灭，达到治疗肿瘤的目的。

       目前，维奈克拉已在美国获批多个适应症：单药治疗存在17p删除突变且既往已接受至少一种疗法的慢性淋巴细胞白血病（CLL）患者（FDA 2016/04）；联合Rituxan（美罗华）治疗存在或不存在17p删除突变且既往已接受至少一种疗法治疗的CLL或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）患者（FDA 2018/06）；联合一种低甲基化剂（阿扎胞苷[AZA]或地西他滨[DAC]）或低剂量阿糖胞苷（LD-AC），一线治疗新确诊的年龄在75岁及以上的老年AML患者，或因同时存在其他疾病而不适合进行强化诱导化疗的AML成人患者（FDA 2018/11）；联合Gazyva（奥比妥珠单抗）治疗先前没有接受过治疗的CLL成人患者（FDA 2019/05）。

       此外，维奈克拉联合伊布替尼的固定疗程方案于2022年8月在欧盟被批准用于既往未经治疗的CLL成人患者。

       维奈克拉（venetoclax）由艾伯维与罗氏合作开发，双方共同负责其在美国市场的商业化（商品名：Venclexta），艾伯维负责美国以外市场的商业化（商品名：Venclyxto）。

       维奈克拉市场表现不错。据艾伯维公司财报，2018年至2022年Venclexta的销售额分别为3.44亿美元、7.92亿美元、13.37亿美元、18.2亿美元、20.09亿美元。

       在国内，维奈克拉仅被批准联合阿扎胞苷治疗年龄75岁及以上或因合并症不适于接受强诱导化疗的新诊断成人AML患者，而且上述适应症已进入2022年国家医保。

       除了治疗AML，维奈克拉在国内还被开发用于治疗复发或难治性CLL/SLL、复发或难治性多发性骨髓瘤、骨髓增生异常综合征（MDS）等疾病。此次维奈克拉在国内申报何种适应症还不明确，不过这都距离其在国内扩大适应症人群又近一步。

       关于BCL-2及其抑制剂

       B细胞淋巴瘤因子-2（BCL-2）是最早发现的与细胞凋亡密切相关的蛋白。依据结构、功能不同，BCL-2家族蛋白分为三类：抑制细胞凋亡的蛋白，如BCL-2、Mcl-1和Bcl-xL等；促进细胞凋亡的蛋白，如Bak、Bax等；含BH3结构域的促细胞凋亡蛋白，如Bad、Puma等。

       当细胞受到多种内源性凋亡信号（如细胞因子缺失、药物诱导等）刺激时，BCL-2蛋白家族成员调控线粒体通透性转变孔（MPTP）不可逆地过度开放，导致膜间隙的细胞色素C进入胞浆与凋亡蛋白活化因子-1（Apaf-1）结合，募集Caspase-9前体，使其通过自我剪切活化。活化的Caspase-9激活下游Caspase-3介导的级联反应，引起细胞凋亡。

       研究发现，BCL-2在人类的多种肿瘤组织和细胞中过表达，与肿瘤的发生、发展及治疗抵抗密切相关。因此，BCL-2成为肿瘤药物研发的新靶标。

       早期BCL-2制剂由于缺乏选择性，可同时抑制BCL-2、Bcl-xl、Bcl-w等蛋白，虽在临床前表现出很好的抗肿瘤活性，但进入临床时发现有很强的血小板毒 性。后续研究发现Bcl-xl在血小板上高表达，因此非选择性BCL-2抑制剂因为血小板毒 性无法达到有效的治疗窗，只能降低剂量采取联合治疗等方式应用于临床。直到艾伯维和罗氏合作开发的特异性小分子BCL-2抑制剂维奈克拉（ABT-199）出现，BCL-2抑制剂的成药性得到解决。

       目前，全球仅维奈克拉一款BCL-2抑制剂获批上市。此外，全球还有多款在研BCL-2抑制剂进入临床试验阶段，详见下表。其中艾伯维的Navitoclax进展相对较快，已进入3期临床。

       navitoclax是一种首 创口服BCL-XL/BCL-2抑制剂。2022 EHA上公布的navitoclax治疗骨髓纤维化（MF）的2期REFINE研究数据显示：在先前没有接受过JAK抑制剂的MF患者中，navitoclax与JAK抑制剂ruxolitinib（鲁索替尼）联合治疗，患者的脾 脏体积和症状表现出改善。

       Lisaftoclax、Pelcitoclax等几款BCL-2抑制剂处于2期临床。其中Lisaftoclax（APG-2575）是全球第二、国内首 个进入关键注册临床阶段且具有明确疗效的BCL-2选择性抑制剂，正在全球范围内开展涉及多个血液肿瘤和实体瘤适应症的临床试验。与维奈克拉相比，APG-2575半衰期更短，药物暴露量更少，潜在降低肿瘤溶解综合征风险，安全性更强。2023 ASCO上公布的APG-2575在中国R/R CLL/SLL患者开展的研究数据显示：APG-2575单药治疗在所有三个剂量组中均表现出良好安全性。此外，2023 AACR 上公布的临床前研究数据显示：APG-2575联合奥雷巴替尼在伊马替尼耐药的胃肠间质瘤（GIST）中具有协同抗肿瘤效应，有望给接受伊马替尼或其它TKI药物治疗后出现耐药的GIST患者带来全新治疗策略。

       Pelcitoclax（APG-1252）是亚盛医药自主研发的新型高效小分子药物，可通过选择性抑制BCL-2及Bcl-xL蛋白修复细胞凋亡。在临床前肿瘤模型中，APG-1252 对广泛肿瘤类型均有抵抗活性，包括小细胞肺癌（SCLC） 、淋巴瘤、结肠癌 (CRC) 及转移性乳腺癌 (MBC)。

       BGB-11417是百济神州自主研发的一种新型的强效、高选择性BCL-2抑制剂，在生化试验中表现出的效力达到维奈克拉的的10倍以上。2022ASH会议上公布了BGB-11417-101期试验的早期数据显示：R/R CLL患者使用BCB-11417单药治疗的总缓解率（ORR）为67%，使用联合治疗方案的ORR为95%；未经治疗的CLL患者使用联合疗法的ORR达到100%，中位随访时间分别为13.4个月、11.1个月和3.5个月。此外，与200mg剂量的维奈克拉相比，40mg剂量的BGB-11417可使绝 对淋巴细胞计数(ALC)减少90%。

       FCN-338是复星医药自主研发的BCL-2选择性小分子抑制剂，2020年7月在国内获批临床，治疗血液系统恶性肿瘤。2021年10月，FCN-338在国内获批第二项临床试验，用于治疗复发或难治性B细胞淋巴瘤。2020年10月，复星医药宣布授予礼来在除中国大陆、中国香港及中国澳门地区之外的全球其它区域独家开发、生产和商业化FCN-338的权益，交易金额高达4.4亿美元。

       麓鹏制药也研发了两款BCL-2抑制剂，其中LP-108是基于蛋白晶体结构的药物设计而自主研发的一种新型、高效BCL-2选择性抑制剂，2022年10月在国内获批临床，联合阿扎胞苷治疗AML、骨髓增生异常综合征（MDS）或慢性粒-单核细胞白血病（CMML）。

       EHA 2023上公布的数据显示：LP-108单药或联合阿扎胞苷治疗复发/难治MDS、CMML或AML的总体安全性良好，而且LP-108在多种类型B细胞NHL患者中以及既往接受过BTKi治疗的患者中均显示出令人鼓舞的抗肿瘤活性。

       LP-118是新一代BCL-2抑制剂，同时靶向BCL-2和BCL-xL，可以克服BCL-2突变导致的对第一代抑制剂维奈托克的耐药。ASH 2022上公布的三项研究数据显示：LP-118在有效抑制多发性骨髓瘤（MM）、急性髓性白血病（AML）和T细胞急性淋巴细胞白血病（T-ALL）的同时，还能够克服多种获得性耐药，且安全性亮眼。

       除了小分子化药，在研BCL-2抑制剂药物类型还涉及反义RNAi药物。其中BP1002是一种中性电荷、掺入脂质体的反义RNAi药物，通过在mRNA水平而不是蛋白质水平上靶向BCL-2，从而抑制BCL-2的蛋白质合成。临床前研究显示，BP1002是针对BCL-2的有效抑制剂，其良好的安全性应使BP1002能够与批准的药物进行联合治疗，并且BP1002与地西他滨的组合对venetoclax耐药的细胞有效。

       总结

       自1984年BCL-2蛋白首次被发现，历经近四十年的发展，全球仅一款BCL-2抑制剂获批上市。目前，全球已有多款BCL-2抑制剂进入临床，这些药物主要被开发用于治疗血液系统肿瘤。值得一提的是，我国药企也积极布局BCL-2抑制剂领域，尤其是亚盛医药、麓鹏制药，其中复星医药的BCL-2抑制剂顺利出海，与礼来达成对外授权。