Bcl-2，即B细胞淋巴瘤-2，是调控细胞凋亡的关键蛋白之一。依据结构、功能的不同，Bcl-2家族蛋白可分为三类：（1）抑制细胞凋亡蛋白，如Bcl-2、Mcl-1和Bcl-xL；（2）促进细胞凋亡蛋白，如Bak、Bax；（3）仅含BH3结构域的促细胞凋亡蛋白，如Bad、Puma。

       当细胞受到多种内源性凋亡信号（如细胞因子缺失、药物诱导等）刺激时，Bcl-2蛋白家族成员调控线粒体通透性转变孔（MPTP）不可逆地过度开放，导致膜间隙的细胞色素C进入胞浆与凋亡蛋白活化因子-1（Apaf-1）结合，募集Caspase-9前体，使其通过自我剪切活化。活化的Caspase-9激活下游Caspase-3介导的级联反应，引起细胞凋亡。研究发现，Bcl-2在人类的多种肿瘤组织和细胞中过表达，且与肿瘤的发生、发展及治疗抵抗密切相关。

       目前，Bcl-2已成为肿瘤治疗领域新兴的药物靶点。但自该靶点发现至今三十多年，仅Venetoclax一款Bcl-2抑制剂获批上市。Venetoclax由艾伯维和基因泰克联合开发，通过引入吲哚基团和氮杂吲哚基团，对Bcl-2具有亚纳摩尔的亲和力，对Bcl-xL和Bcl-W的亲和力较弱，与Mcl-1的亲和力很差，目前已先后被FDA批准三个适应症：（1）二线用于染色体17p缺失异常的慢性淋巴细胞白血病（CLL）（2016/04）；（2）联合CD20抗体rituximab二线治疗慢性淋巴细胞白血病（CLL）或小淋巴细胞淋巴瘤（SLL）（2016/08）；（3）联合阿扎胞苷或地西他滨或低剂量阿糖胞苷一线治疗急性粒细胞白血病（AML）。

       艾伯维和罗氏共同负责Venetoclax在美国市场的商业化（品牌名：Venclexta），艾伯维负责Venetoclax在美国以外市场的商业化（品牌名：Venclyxto）。据艾伯维财报，2017年至2021年Venetoclax的销售额分别为3.4亿美元、7.92亿美元、13.37亿美元和18.2亿美元。

       此外，目前还有多款在研Bcl-2抑制剂，详见下表。值得一提的是，我国药企如亚盛医药、百济神州等积极布局Bcl-2抑制剂市场。其中亚盛医药自主研发的APG-2575是全球第二、国内首 个进入关键注册临床阶段且具有明确疗效的Bcl-2选择性抑制剂，正在全球范围内开展涉及多个血液肿瘤和实体瘤适应症的临床试验。2022年欧洲血液学协会年会（EHA 2022）上公布的该药治疗中国复发/难治性非霍奇金淋巴瘤(r/r NHL)患者的1期临床试验数据显示：APG-2575在剂量爬升至800mg/天时仍具有良好的耐受性，未观察到肿瘤溶解综合征（TLS），并在多种复发难治血液肿瘤，包括慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）、边缘区淋巴瘤（MZL）、套细胞淋巴瘤（MCL）以及T细胞NHL中均展现出初步疗效。

       BGB-11417是一种经过结构改造的、对Bcl-2蛋白有更高活性和选择性的抑制剂，同时对Bcl-xL等其他凋亡蛋白同样具有较高选择性，使其在血液肿瘤可能具有潜在更好的疗效。今年EHA中报道的两项针对BGB-11417 的早期研究结果表明，BGB-11417在剂量爬坡过程中B细胞肿瘤及AML患者耐受良好，且在未达到临床试验2期推荐剂量阶段已经显示出较好的抗肿瘤活性。

       BAKX Therapeutics的BKX-001以催化方式与BAX的触发位点结合，刺激BAX的构象变化，驱动肿瘤细胞凋亡。研究表明，BKX-001在包括白血病和淋巴瘤在内的各种血液恶性肿瘤及实体瘤中均具有活性，而且BKX-001与Bcl-2抑制剂的组合显示出极强的协同作用，有望实现对耐药肿瘤的治疗。

       此外，围绕上述Bcl-2抑制剂企业达成数项合作：（1）2020年6月，亚盛医药与阿斯利康建立临床研究合作，评估APG-2575联合Acerta Pharma的BTK抑制剂Calquence在复发难治慢性淋巴细胞白血病/小淋巴细胞淋巴瘤（CLL/SLL）患者中的临床效果；（2）2020年10月，复星医药控股子公司复创医药与礼来签订《许可协议》，将FCN-338在除中国大陆、中国香港及中国澳门之外的全球其它区域的权益独家授权给礼来，交易金额达4.4亿美元；（3）2021年7月，Ipsen和BAKX Therapeutics签订独家全球合作协议，以研究、开发、制造和商业化BKX-001，据协议Ipsen需向BAKX Therapeutics支付1450万美元预付款，以及高达8.375亿美元的里程碑付款。