HER3是HER家族中唯一缺乏或几乎没有酪氨酸激酶内在活性的成员，需要与其他受体HER1、HER2或HER4形成异二聚体发挥功能。研究者还发现，HER3经常与肿瘤细胞中其他受体酪氨酸激酶（RTK）共同表达并形成异二聚体，激活致癌信号通路，特别是PI3K/Akt、MAPK/ERK和JAK/STAT通路和Src激酶。

       目前，在多种肿瘤中都检测到了HER3表达，包括乳腺癌、卵巢癌、结肠癌、胃癌等，HER3的高表达与疾病进展以及不良预后相关。因此HER3成为肿瘤治疗的研发热点。

       处于研发中的HER3靶点治疗药物包括：单抗、双抗、HER3-ADC药物以及抗HER3肿瘤疫苗等。

       双抗

       由于HER3结合力低、激酶活性依赖于异源二聚体激活等，其成药难度较大，以往探索的HER3单抗单药或者联用疗法基本折戟，包括罗氏的RO5479599、第一三共的U3-1287在内的多款HER3单抗相继以失败告终。随着研发人员对HER3作用机制洞察更加深刻，以及生物技术的进步，双抗、ADC有望成为HER3靶点新的解决方案。

       Merus：MCLA-128

       MCLA-128是Merus开发的一款HER2/HER3双特异性抗体，其构建采用了Merus的Biclonics双特异性抗体平台技术：利用共同轻链技术防止重链与轻链的错配，CH3结构域采用带不同电荷的氨基酸突变，防止重链和重链的错配。同时抗体的Fc端采取了ADCC增强的突变策略，以利用ADCC效应增加对肿瘤细胞的杀伤。

       在2022年的ASCO年会上，Merus公布了MCLA-128治疗NRG1融合肿瘤的II期临床数据。NRG1是EGF配体家族的一员，与ERBB家族受体酪氨酸激酶结合参与细胞的生长，增殖等。NRG1作为ERBB的激动剂或配体，与ERBBs结合后，形成二聚体复合物NRG1/ERBBs，激活信号通路。

       研究结果显示，71例可评估患者的客观缓解率为34%，其中针对非小细胞肺癌（NSCLC）患者的客观缓解率为35%。

       ADC

       与单抗相比，ADC的优势是通过诱导受体内吞和降解导致癌细胞死亡，不必完全依赖HER3诱导癌细胞死亡。因此，ADC药物或是HER3靶点最有希望成功的药物。

       第一三共：U3-1402（Patritumab Deruxtecan）

       U3-1402是第一三共继Enhertu 和 Dato-DXd 之后的第3款ADC药物，也是第一三共首 个未与外部合作、独立开发和商业化的ADC新药。U3-1402的抗体部分为HER3 单抗 patritumab（U3-1287），通过linker共价偶联拓扑异构酶I抑制剂依喜替康（exatecan），每个抗体连接有8个依喜替康。通过与肿瘤细胞表面的HER3结合，U3-1402被内吞入细胞内释放出依喜替康，进而发挥细胞毒作用，杀灭肿瘤细胞。

       在今年9月初即将召开的2023世界肺癌大会（WCLC）上，第一三共将报告U3-1402的关键II期临床试验HERTHENA-Lung01的研究结果。这项II期临床试验中纳入既往接受过一种 EGFR-TKI 治疗和铂类化疗的晚期EGFR 突变NSCLC患者。结果显示，在 5.6 mg/kg 组共225例患者接受了U3-1402给药。截至 2022 年 11 月 21 日，中位试验持续时间为 13.1 个月（范围 9.0-21.6），中位治疗持续时间为 5.5 个月（范围 0.7-18.2）。BICR 评估的客观缓解率为28.4%，中位缓解持续时间为 6.0 个月，中位无进展生存期为5.5个月，初步评估的中位总生存期为11.9个月。既往接受过前线奥希替尼治疗的患者表现出了相似的临床获益，同时在不同 HER3 表达水平和多种不同 EGFR-TKI 耐药机制中都观察到了临床活性。

       百利天恒：BL-B01D1

       BL-B01D1是百利天恒自主研发的全球首 创EGFR/HER3 双抗ADC药物。BL-B01D1于今年7月获FDA批准，开展用于治疗复发和难治性非小细胞肺癌的临床试验。在国内已开展的临床试验中，BL-B01D1在NSCLC中的临床表现疗效优异，展现了具备突破性疗效的有效性。

       疫苗

       Ad-HER3-FL

       靶向HER3的疫苗也处于临床前研究中。Ad-HER3-FL是一种靶向HER3的疫苗，可刺激小鼠模型中HER3特异性T细胞和抗体的产生，这表明HER3可能是抗肿瘤疫苗的良好靶点。?在同一项研究中，Ad-HER3-FL与抗PD-1单抗联合使用，与单独的疫苗相比，反应明显增强，但仍需要进一步的临床前和临床研究评估。

       PROTAC

       蛋白酶体降解已成为一种新的治疗手段，包括蛋白水解靶向嵌合体（PROTAC）。PROTAC可以靶向HER3并诱导靶点进入细胞降解。尽管针对HER3的PROTAC还没有报道，但是目前部分报道的单抗可以实现HER3的部分降解，如NG33，被证明可以诱导HER3降解并抑制HER2驱动的癌细胞的生长。HER3也可以被与HER2结合的交联形式的曲妥珠单抗也会降解。

       与其他EGFR家族成员不同，HER3单独过表达时并不致癌。但HER2/HER3异源二聚体在所有可能的EGFR家族二聚体中具有最高的转化能力。二聚体卓越的致癌能力使HER3在HER2介导的多种类型的癌症发生中发挥重要作用。HER3当前越来越受到关注。其有效性和安全性需要更多数据来验证，生物标记物的应用、获益人群的选择等问题也 等待解答。HER3药物研发要走的路还很长。虽然靶向HER3的药物研发还有很多不确定性，但HER3距离成药无疑越来越近。

       主要参考资料：

       1、Dolgin E. HER3-addicted tumors: how biotechs are closing in. Nat Biotechnol. 2022 Aug;40(8):1157-1159. doi: 10.1038/s41587-022-01425-9. PMID: 35945436.

       2、Haikala HM, J?nne PA. Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions. Clin Cancer Res. 2021 Jul 1;27(13):3528-3539. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-20-4465. Epub 2021 Feb 19. PMID: 33608318; PMCID: PMC8254743.

       3、Heidi M. Haikalaand Pasi A. J€anne. Thirty Years of HER3: From Basic Biology to Therapeutic Interventions.AACR 2021.

       4、Shi F, Telesco SE, Liu Y, RadhakrishnanR, Lemmon MA. ErbB3/HER3 intracellular domain is competent to bind ATP andcatalyze autophosphorylation. Proc Natl Acad Sci U S A 2010;107:7692–7.