药品生产质量管理规范（2010年修订）变更控制“企业应当建立变更控制系统，对所有影响产品质量的变更进行评估和管理。需要经药品监督管理部门批准的变更应当在得到批准后方可实施”；“应当建立操作规程，规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。质量管理部门应当指定专人负责变更控制”；“变更都应当评估其对产品质量的潜在影响。企业可以根据变更的性质、范围、对产品质量潜在影响的程度将变更分类（如主要、次要变更）。判断变更所需的验证、额外的检验以及稳定性考察应当有科学依据”；“与产品质量有关的变更由申请部门提出后，应当经评估、制定实施计划并明确实施职责，最终由质量管理部门审核批准。变更实施应当有相应的完整记录”；“改变原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产工艺、主要生产设备以及其他影响药品质量的主要因素时，还应当对变更实施后最初至少三个批次的药品质量进行评估。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察”；“变更实施时，应当确保与变更相关的文件均已修订”；“质量管理部门应当保存所有变更的文件和记录”。
药品生产企业质量保证部门要做好变更控制管理，需要从四方面考虑：建立变更控制操作规程；按照已建立的变更控制操作规程实施变更控制；变更后工作；相关的文件化信息。
首先，建立变更控制操作规程。药品生产企业需要建立变更控制操作规程。变更控制操作规程应规定原辅料、包装材料、质量标准、检验方法、操作规程、厂房、设施、设备、仪器、生产工艺和计算机软件变更的申请、评估、审核、批准和实施。变更控制操作规程按照《文件管理程序》的规定进行管理，即起草、审核、批准、培训后实施。
第一、变更范围。变更控制操作规程应明确变更范围。很多药品生产企业变更范围不充分，其结果是很多变更没有按照变更控制进行管理。最常见的就是原辅料变更、包装材料变更、质量标准（特别是客户采购标准）、检验方法（与顾客确定的检验方法、与供应商确定的检验方法）、操作规程、仪器和生产工艺变更，没有按照变更管理进行管理。
第二、变更申请。变更控制操作规程应明确变更申请人。很多药品生产企业因为缺少培训等原因，变更申请人不明确，造成很多变更没有及时申请。
第三、变更分类不明确。变更控制操作规程应明确变更分类，哪些属于关键变更、哪些属于重大变更、哪些属于一般变更；哪些属于审批类变更、哪些属于备案类变更、哪些属于报告类变更。
第四、变更评估。变更控制操作规程应明确变更团队成员，以及每个成员需要评估哪些方面。很多药品生产企业变更团队不健全，且相关人员职责不清晰，变更评估是不知道评估哪些内容。变更团队经过评估，才能确定变更需要采取的措施，并确定时间计划表。
第四、变更审核与批准。变更控制操作规程应明确变更审核与批准人。关于变更审核与批准分为变更申请审核与批准、变更完成后审核与批准两种。
其次，按照已建立的变更控制操作规程实施变更控制。
第一、变更申请。药品生产企业相关人员按照已建立的变更控制操作规程申请变更。对于原辅料和包装材料的变更，一般由采购管理部门申请；对于质量标准，检验方法，与检验相关的设施、设备和仪器的变更，一般由质量管理部门申请；对于厂房，与生产相关的设施、设备和仪器，生产工艺的变更，一般由生产管理部门申请；对于计算机软件变更，一般由软件管理部门或软件使用部门申请；对于操作规程由操作规程相关的部门申请。
第二、变更登记。由质量管理部门指定的质量保证人员负责人变更登记，对于收到的每一起变更赋予一个变更编号。
第三、变更评估。由质量管理部门指定的质量保证人员定期组织变更管理会议，对变更进行跟踪，这包括新变更评估；或者由变更申请人组织变更评估。
第四、变更申请的审核与批准。变更申请经变更评估后，需要按照《变更控制操作规程》规定的程序予以审核与批准。
第五、实施变更。变更申请经变更评估后，需要按照《变更控制操作规程》规定的程序由指定人员予以审核与批准。变更相关人员按照已确定的时间计划表内容实施变更。
第六、变更审核与批准。已策划的变更事项都已完成时，需要按照《变更控制操作规程》规定的程序由指定人员予以审核与批准。
再次，变更后工作。如果变更可能影响药品的有效期，则质量评估还应当包括对变更实施后生产的药品进行稳定性考察。
最后，相关的文件化信息。变更控制操作规程、变更申请记录、变更评估记录、变更审核与批准记录、变更台账。必要时，变更相关的确认记录、验证记录、药品稳定性考察记录、变更审批记录、变更备案记录、变更报告记录等。
作者简介：老陈，质量管理专家，从事食品与制药行业质量管理和质量控制相关工作近二十年，历任QA主管、质量部长、质量经理和生产厂长等职。在国内著名的跨国明胶企业负责质量和食品安全管理体系管理工作。
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