近日，福沃药业宣布，其自主研发的第三代口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）FWD1802用于ER+/HER2-不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌患者的1期临床研究成功完成第一例受试者给药。FWD1802已在美国和中国获批开展临床试验。

       FWD1802是福沃药业开发的第三代口服SERD，拟用于治疗ER+/HER2-乳腺癌。根据福沃药业新闻稿介绍，该候选药兼具ER降解和拮抗的双重作用，具有比同类药物更强的体内、体外药效，并且对于上一代用药后产生的ER突变同样有效。这使得FWD1802不仅有望成为上一代SERD的后线治疗，更有潜力替代上一代SERD成为新的标准治疗。同时，FWD1802还展示出了良好的体内生物利用度，在临床上患者可以采用更加便捷的口服用药。

       据悉，本次完成首例受试者给药的1期临床试验是FWD1802的首次人体临床研究。该研究是一项单药治疗和与哌柏西利联合治疗的临床试验，包括开放剂量递增和剂量扩展两部分，旨在评估FWD1802在ER+/HER2-不可切除的局部晚期或转移性乳腺癌受试者中口服给药的安全性、耐受性、药代动力学、药效动力学和初步的抗肿瘤活性。

       60亿级赛道！SERD药物市场潜力巨大

       乳腺癌是全球女性中最常见的恶性肿瘤之一，患者人数逐年增加。根据预测，到2030年全球乳腺癌患者将达到825万例，中国将达到168.8万例。乳腺癌药物市场规模也在不断增长，据弗若斯特沙利文预测，全球乳腺癌药物市场预计在2024年将增长至434亿美元，2030年达到699亿美元。中国市场预计在2024年将增长至739亿元，2030年增长至1,223亿元。

       据临床统计，约60%~75%的乳腺癌患者其ER表达呈阳性。针对ER+乳腺癌，常用的治疗方法包括雌激素受体调节剂、芳香酶抑制剂、卵巢功能抑制剂和CDK4/6抑制剂等。其中，SERD药物可以更有效地阻断ER受体信号通路，诱导其降解。随着乳腺癌发病率的增加，SERD药物市场规模也在扩大。全球SERD靶向药市场规模从2016年的8亿美元下降到2020 年的6亿美元。随着未来口服SERD靶向药逐渐上市，弗若斯特沙利文预测未来SERD靶向药市场规模会开始扩大，预计在2025年达到 24亿美元，并在2030年达到66亿美元。

全球SERD市场规模预测 

       图片来源：弗若斯特沙利文

       氟维司群作为全球首 款获批上市的SERD靶向药，曾一度独霸SERD靶点长达二十年，为阿斯利康带来了丰厚的利润，2018年达到销售峰值10.28亿美元，尽管此后遭到仿制药上市导致销售额下滑，但仍能在2021年贡献超过4亿美金的销售额。

       2010年，氟维司群在中国获批，可作为单药或与CDK4/6抑制剂或mTOR抑制剂联用作为晚期乳腺癌的内分泌治疗。2017年，氟维司群降价43%进入医保，年治疗费用约5.1万元。

       然而，由于氟维司群只能肌肉注射给药，生物利用度低，可及性欠佳，且对ESR1突变患者的疗效并不好，因此市场亟需新一代的口服SERD，拥有更高的生物利用度、更强的受体降解能力，以替代氟维司群。

       口服SERD药物：竞争才刚刚开始

       去年以来，赛诺菲和罗氏接连宣布其SERD口服药Ⅱ期临床研究均没能达到无进展生存期这一主要终点，给SERD口服药研发蒙上了阴霾，也让SERD药物市场前景变得扑朔迷离。

       今年1月27日，意大利药企美纳里尼的Elacestrant（艾拉司群）率先突围，最终摘得首 款SERD口服药的桂冠，给后续正在挣扎跃栏的诸多SERD口服药玩家注入了一针强心剂。此番FDA的批准是基于III期EMERALD研究结果，数据显示：在总人群和ESR1突变的乳腺癌患者中，Elacestrant的中位PFS分别为2.8个月和3.8个月，而氟维司群组均为1.9个月；Elacestrant的6个月PFS率为34.3%和40.8%，而氟维司群组为20.6%和19.3%；12个月PFS率对比情况则为22.3%比9.5%、26.8%比8.3%。此外，与标准治疗相比，Elacestrant在整体队列中显著降低了30%的进展或死亡风险；在ESR1突变的患者中降低了45%。

       虽然Elacestrant达到了临床终点，抢占了先发优势，但这款药物并不是十分完 美。从临床结果看，在总人群中仅仅给患者带来了不到一个月的生存期延长，临床优势并不明显；从药代动力学看，Elacestrant生物利用度仅为10%，几乎不透过血脑屏障（ER+乳腺癌的脑转移率约10~15%），后来者将有很大机会实现"弯道超车"。

       其中，阿斯利康的Camizestrant备受关注。在SERENA-2的II期研究中，阿斯利康的Camizestrant达到主要终点。在总人群中，与氟维司群相比，两种剂量（75mg和150mg）Camizestrant均可使PFS产生具有统计学和临床意义的改善，分别将疾病进展或死亡的风险降低42%及33%，且中位PFS达到7.2个月及7.7个月（氟维司群组：3.7个月）。

       此外，礼来的Imlunestrant正在开展 EMBER-3、 EMBER-4 两项大型全球 III 期临床，并于2022年3月在国内首次申报临床。MBER-3 研究旨在比较 Imlunestrant 和研究者选择的内分泌疗法、以及 Imlunestrant 联合阿贝西利相较于 Imlunestrant 单药治疗 ER+/HER2- 局部晚期或转移性乳腺癌患者的 PFS 是否改善。CDK4/6 抑制剂与 SERD 的联合疗法近年来正在火热开发中，而礼来正拥有着市场潜力无限的阿贝西利，与阿贝西利的联用将为礼来未来攻占乳腺癌领域提供更多机会。而另一项大型全球 III 期临床 EMBER-4 研究，旨在评估 Imlunestrant 辅助治疗对比标准辅助内分泌疗法，在既往接受 2 至 5 年辅助内分泌治疗的 ER+、HER2- 早期乳腺癌且具有较高复发风险的患者中的疗效和安全性。

       国内方面，益方生物的SERD口服药D-0502是研发进度最快的药物之一。目前正在中国和美国同步开展国际多中心临床试验，根据CDE官网，D-0502单药作为二线疗法已经获得III期临床的批准，预计将于2024年申报NDA，同时益方生物还在开展联用辉瑞CDK4/6抑制剂哌柏西利的临床试验。除福沃药业外，国内的恒瑞医药、先声药业、冰洲石生物、安道药业等也有布局SERD管线，目前都还处于临床早期阶段。

       SERD口服药将会成为乳腺癌治疗领域一颗冉冉升起的新星，而下一款SERD口服药将从上述这些竞争者中诞生。如果顺利，近两年业界将迎来SERD口服药的爆发期。

       参考来源

       1. Elacestrant (oral selective estrogen receptor degrader) Versus Standard Endocrine Therapy for Estrogen Receptor-Positive, Human Epidermal Growth Factor Receptor 2-Negative Advanced Breast Cancer: Results From the Randomized Phase III EMERALD Trial. J Clin Oncol. 2022 Oct 1;40(28):3246-3256.

       2. FDA approves elacestrant for ER-positive, HER2-negative, ESR1-mutated advanced or metastatic breast cancer；FDA官网

       3. Ferraro E,et al. Cancer Treat Rev. 2022 Jun 27;109:102432.

       4. Maglakelidze M, et al. 2021 ASCO Abstract 1063.

       5. Bidard F-C,et al. 2021 SABCS Abstract GS3-05.、

       6. 各企业官网