几天前，罗氏公布第一季度财报的同时，透露其口服SERD（选择性雌激素受体降解剂）Giredestrant在acelERA试验中未能达到改善无进展生存期（PFS）的主要终点。

       acelERA试验是一项随机、开放标签、多中心II期临床研究。共纳入303例晚期ER+/HER2-乳腺癌患者，既往接受过≥2线治疗（必须包括内分泌治疗）。受试者分别接受Giredestrant或氟维司群或芳香化酶抑制剂作为二线或三线治疗。

       结果显示，Giredestrant未能超过医生选择的内分泌单药治疗所达到的无进展生存期，导致该研究错过了主要终点。具体试验结果将在今年的医学会议上公布。

       SERD市场空间巨大

       在雌激素受体（ER）阳性、人表皮生长因子受体2（HER2）阴性的乳腺癌中，雌激素与其受体ER结合后，受体经历构象变化，形成二聚体；二聚体能够进入细胞核，并与靶基因启动子中的雌激素应答元件（ERE）结合从而启动基因转录，并促进细胞增殖。SERD可以与雌激素竞争结合ER，一方面可以阻止ER二聚体与靶基因ERE的结合，另一方面SERD和ER结合形成不同的二聚体构象，从而被细胞内蛋白降解系统的泛素酶识别，加速ER蛋白的降解，降低了细胞内ER的浓度。

       由于SERD在ER+/HER2乳腺癌治疗中被广泛使用，而该种类占据乳腺癌绝大部分，仅在美国患者比例就高达70%。由此形成了一个独特的细分市场，华尔街预计其规模至少在20-30亿美元以上。

       中国 SERD 靶向药市场规模增长迅速，从 2015 年的 0.6 亿元增长到 2019 年 的 6.8 亿元，期间复合年增长率为 82.3%。预期未来中国 SERD 靶向药市场规模会持续扩大，预计在 2024 年达到 16 亿元，并在 2030 年达到 83 亿元。

       口服SERD需求迫切，但研发难度大

       目前，由阿斯利康研发的氟维司群（fulvestrant）是全球范围内唯一获批上市的 SERD 靶向药。该药物于2002年在美国获批，2010 年在中国获批，通常是作为芳香化酶抑制剂（AI）治疗无效后的二线治疗。2017年，氟维司群降价43%进入医保，放量显著。

       根据公开数据，氟维司群可将达到总生存期5年的晚期乳腺癌患者的比例，由22.5%提升至50%，是目前晚期乳腺癌内分泌治疗的一线药物。?

       然而其肌肉注射的给药方式和低生物利用度限制了其在临床上的使用。因此，开发具有良好效力的口服SERD，迫在眉睫。

       制药巨头连续折戟口服SERD

       除了上文提到的罗氏口服SERD Giredestrant未达到改善PFS的主要终点外，赛诺菲也遇到了类似情况。

       今年的3月14日，赛诺菲宣布其口服SERD Amcenestrant 用于激素治疗后进展的局部晚期或转移性 ER+/HER2- 乳腺癌患者的II期临床AMEERA-3 研究未能达到PFS主要终点。

       AMERA-3 是一项随机、开放标签的II期试验，在 ER+/HER2-局部晚期或转移性乳腺癌患者中评估Amcenestrant 作为单一疗法的疗效和安全性，并与医生选择的单药内分泌治疗进行比较。AMEERA-3 的主要终点是确定与内分泌单药治疗相比，Amcenestrant是否改善了PFS。

       研究的次要终点包括总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）、临床获益率（CBR）、缓解持续时间（DoR）以及安全性和生活质量评估。

       赛诺菲表示，虽然对研究结果感到失望，但将会继续评估来自 AMEERA-3 试验的数据，并与研究人员合作发布完整结果。正在进行的Amcenestrant 临床试验将按计划继续进行，包括AMERA-5和AMERA-6。

       无独有偶，2021年10月，Radius Health公司宣布其口服SERD药物Elacestrant在III期临床试验中，达到了两个主要终点。这让Elacestrant成为首 个在关键试验中证明比氟维司群疗效更高的口服SERD药物。?

       然而在2021年12月公布具体数据时，情况却非常不理想。全人群中，尽管Elacestrant在总体人群中将疾病进展或者死亡风险降低了30%，中位PFS却仅获益0.9月。此外Elacestrant的生物利用度仅为10%，几乎不能透过血脑屏障。

       虽然口服SERD研发难度大，失败率高，但是鉴于其庞大的市场前景，入局者多。除以上三款外，目前进展较快的还有礼来的LY3484356，阿斯利康的AZD9833以及国内益方生物的D-0502等。

       目前对于ER+/HER2-乳腺癌患者来说，已有成熟的疗法，未来口服SERD要想在市场突围，不仅要在疗效上超越传统治疗药物，还要面对来自氟维司群仿制药的低价围攻。因此口服SERD的未来仍充满不确定性，再加上近期临床试验的接连折戟，给该领域的前景蒙上一层阴影。

       参考资料：

       1.Weeks after Sanofi flop, Roche's rival breast cancer drug flunks phase 2 test.

       2.https://www.sanofi.com/en/science-and-innovation/clinical-trials-and-results/phases.

       3.https://www.astrazeneca.com/r-d.html.