在第39届年度迈阿密乳腺癌会议（AMBCC）上，全球首 个口服选择性雌激素受体降解剂（SERD）——Elacestrant（RAD-1901）III期研究结果公布：对既往接受过内分泌及CDK4/6抑制剂治疗的ER+/HER2-乳腺癌患者，可显著延长无进展生存期（PFS）。

       在这项名为EMERALD的III期临床试验中，共纳入466例既往接受过一线或二线内分泌治疗及使用过CDK4/6抑制剂的患者，其中包括220例ESR1（雌激素受体α）突变患者，按1：1的比例随机接受Elacestrant或研究者选择的内分泌药物治疗。结果显示：Elacestrant组与标准治疗组相比较，中位PFS 2.79个月vs 1.91个月，疾病进展或死亡风险下降30%。ESR1突变人群的Elacestrant组与标准治疗组相比，中位PFS 3.78个月vs 1.87个月，疾病进展或死亡风险下降45%。无论是总人群还是ESR1突变亚组人群，Elacestrant均可延长患者PFS。

       ER+/HER2-乳腺癌&SERD作用机制

       ER+/HER2-是乳腺癌中最常见的一种亚型（约占80%），即患者乳腺癌细胞表面的雌激素受体（ER）检测呈阳性，同时，人表皮生长因子受体2（HER2）呈阴性。这类乳腺癌的发生发展与雌激素密切相关，约有30%的患者会在治疗过程中发生耐药，导致疾病复发或转移，影响患者的生活质量和生存期。此外，约有15%的ER+晚期乳腺癌患者存在脑转移，且发生率正在上升。

       目前内分泌疗法加CDK4/6抑制剂是治疗ER+/HER2-乳腺癌患者的主要一线疗法，但大部分患者会由于治疗耐药性而出现疾病进展。SERD是一类可选择性结合ER的小分子，它们通过与癌细胞表面的ER相结合，降低雌激素受体的稳定性，诱导它们被细胞正常的蛋白降解机制降解，从而降低雌激素受体水平，抑制癌细胞的生长。SERD对癌细胞表面雌激素受体的抑制作用较为全面和彻底，不仅可以与雌激素受体结合，降低受体的稳定性，还可以诱导受体被细胞降解，因此可解决耐药问题。

       由阿斯利康研发的氟维司群是全球范围内唯一获批上市的SERD药物，于 2002 年在美国获批，2010年在中国获批，通常是作为内分泌治疗无效后的二线治疗，然而其肌肉注射的给药方式和低生物利用度限制了其在临床上的使用。因此，开发口服 SERD 成为业内追逐的一大方向。

       Elacestrant作为全球首 个口服SERD靶向药，由Radius公司研发。除此之外，目前还有罗氏、礼来等制药巨头参与到口服SERD这一赛道。

       罗氏——Giredestrant (GDC-9545)

       在2019年圣安东尼奥乳腺癌会议（SABCS）上，罗氏首次发布了Giredestrant 的I期临床试验结果，明确了其用于绝经后ER+/HER2-晚期乳腺癌患者的安全性、药物代谢动力学和推荐剂量等。在2020美国临床肿瘤学会（ASCO）会议上，报道了Giredestrant的Ib期研究结果：该研究入组既往≤2线治疗的局部晚期/转移性ER+/HER2-乳腺癌患者，分为Giredestrant单药组和Giredestrant+哌柏西利（一种CDK4/6抑制剂）组，临床获益率分别为55%和81%，不良反应多为1-2级。在今年的ASCO会议上，又进一步对这一研究中单药组不同递增剂量的相关数据进行了分析，其结论较前基本一致。

       Giredestrant已发表的研究结果显示，在晚期乳腺癌中，其单药或联合治疗具有良好的抗肿瘤活性和耐受性。

       礼来——Imlunestrant（LY3484356）

       临床前研究显示，Imlunestrant已显示出良好的疗效和药代动力学(PK)特性。在2021ASCO大会上，礼来公布了Imlunestrant用于ER+晚期乳腺癌和子宫内膜癌患者的首次人体Ia/b期试验。

       结果显示，在28例患者(乳腺癌n=24，子宫内膜癌n=4)中，乳腺癌患者先前至少接受过≥2线治疗方案，包括内分泌药物和CDK4/6抑制剂以及化疗。在16例可评估疗效的患者中，11例(8例乳腺癌，3例子宫内膜癌)患者达到疾病稳定（SD），5例患者疾病进展（PD），目前试验仍在进行中。

       总之，Imlunestrant给药的安全性和PK性能良好，对接受过N线治疗后的乳腺癌或子宫内膜癌患者具有初步疗效。?

       赛诺菲——Amcenestrant（SAR439859）

       在2021年欧洲肿瘤内科学会年会（ESMO）上，赛诺菲公布了Amcenestrant的I/II期临床研究结果。这项名为AMEERA-1的研究评估了Amcenestrant+哌柏西利在ER+/HER2-绝经后女性乳腺癌中的结果，研究显示客观缓解率（ORR）为34%、临床获益率（CBR）为74%。这是赛诺菲重组肿瘤业务的重要一步。

       不过，在2022年3月14日，赛诺菲宣布Amcenestrant的II期临床 AMEERA-3 研究未能达到PFS主要终点。赛诺菲表示，将继续评估来自 AMEERA-3 试验的数据，并与研究人员合作发布完整结果。正在进行的Amcenestrant临床试验将按计划继续进行，包括AMERA-5和AMERA-6。

       阿斯利康——AZD9833

       AZD9833是阿斯利康研发的一款口服SERD，目前在全球范围内处于 III 期临床阶段。在 2020ASCO 会议中，阿斯利康公布了AZD9833的I期剂量递增临床试验SERENA-1的数据。该项临床试验共纳入了60例至少经过1次内分泌治疗和不超过2次化疗的ER+/HER2-晚期乳腺癌患者，结果显示，AZD9833表现出良好的疗效以及剂量依赖安全性。

       先声药业——SIM0270

       SIM0270是先声药业自主研发的新一代口服SERD。它的研发从脑转移未满足的治疗需求出发，在保持现有口服SERD分子各项特性和疗效的情况下，对分子结构进行了差异化创新，使其具有高效的血脑屏障通透性。

       在动物试验中，SIM0270的脑血比（脑部的药物浓度相对血液的药物浓度的比值），较同类化合物高出4~10倍，表明其可以高效透过血脑屏障，在脑部达到有效药物浓度。在ER+乳腺癌脑原位模型上，SIM0270组小鼠的脑部肿瘤显著缩小，且生存期延长，进一步验证了SIM0270具备未来应用于乳腺癌脑转移患者的潜力。

       益方生物——D-0502

       D-0502是益方生物自主研发的口服SERD，是益方生物核心产品之一。研究显示，D-0502单药及联用哌柏西利组的缓解率较好，在单药及联用试验中已观测到肿瘤部分缓解（PR）和完全缓解（CR）病例，D-0502与哌柏西利联用未出现影响药代动力学特性的药物相互作用。此外，临床前研究和临床试验显示，D-0502的生物利用度高，口服吸收好，人体内暴露量高，安全性良好。目前，益方生物已启动在国内进行D-0502治疗局部晚期或转移性乳腺癌的III期临床试验。

       根据弗若斯特沙利文预测，未来全球 SERD 靶向药市场规模预计在 2024年达到18亿美元，并在2030年达到66亿美元。中国SERD靶向药市场规模预计在2024年达到16亿元，并在2030年达到83亿元。目前全球范围内获批上市的SERD仅氟维司群一款，口服SERD的开发将为广大患者带来更具竞争力的治疗新选择。面对巨大的国内外市场需求，口服SERD 靶向药市场前景一片光明。

       参考来源：

       1.Bardia A, Neven P, Montero AJ et al. Elacestrant, an oral selective estrogen receptor degrader (SERD), vs investigator’s choice of endocrine monotherapy for ER+/HER2- advanced/metastatic breast cancer (mBC) following progression on prior endocrine and CDK4/6 inhibitor therapy: Results of EMERALD phase 3 trial. Poster presented at: 39th Annual Miami Breast Cancer Conference. March 3-6, 2022; Miami Beach, FL.

       2.Bardia A, Kaklamani V, Wilks S, Weise A, Richards D, Harb W, Osborne C, Wesolowski R, Karuturi M, Conkling P, Bagley RG, Wang Y, Conlan MG, Kabos P. Phase I Study of Elacestrant (RAD1901), a Novel Selective Estrogen Receptor Degrader, in ER-Positive, HER2-Negative Advanced Breast Cancer. J Clin Oncol. 2021 Jan 29:JCO2002272. doi: 10.1200/JCO.20.02272. Epub ahead of print. PMID: 33513026.