10月17日，鞍石生物旗下浦润奥生物MET抑制剂伯瑞替尼肠溶胶囊获CDE拟优先审评，用于治疗经放疗和替莫唑胺（TMZ）治疗后复发或不可耐受的，具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型WHO 4级星形细胞瘤或既往有较低级别病史的胶质母细胞瘤（GBM）成人患者。

       图片来源：CDE官网

       伯瑞替尼是一种运用人源肿瘤移植模型（PDX），通过转化医学平台开展新药研究筛选获得的候选分子。与其它c-MET抑制剂相比，它具有高度专一（靶向）性，并能通过血脑屏障，且在不同的肿瘤模型中都表现出很好的药效。

       伯瑞替尼治疗MET基因异常（PTPRZ1-MET融合和/或MET ex14跳跃）脑胶质瘤的Ⅰ期临床研究结果已于2018年发表在国际顶级期刊《CELL》杂志。该研究结果显示，PTPRZ1-MET融合阳性和/或MET ex14跳突的复发高级别脑胶质瘤患者的疾病控制率（DCR）达到 66.7%。其中继发胶质母细胞瘤的客观缓解率（ORR）为33%，中位总生存期为11.7个月，对比标准stupp方案中位生存期的6.8个月，伯瑞替尼为MET基因异常的脑胶质瘤患者带来更长的生存获益与治疗的希望。

       早在2022年9月，伯瑞替尼就被CDE纳入优先审评，拟用于治疗具有METex14跳变的局部晚期或转移性非小细胞肺癌成人患者。目前其针对非小细胞肺癌适应症的上市申请目前已完成补充资料的提交，正在审评中，预计将在今年获批上市。

       关于GBM和PTPRZ1-MET融合基因

       胶质母细胞瘤（GBM）是脑胶质瘤中恶性程度最高，生存预后最差的类型。胶质母细胞瘤的发病率为(5~8)/10万，5年生存率仅为9%-12%。近年来，随着GBM分子遗传学研究的逐渐深入，某些细胞信号转导途径和相关基因在脑胶质瘤的发生及进展过程中所起重要作用越来明晰，极大推动了分子靶向治疗及精准医疗的开展，为脑胶质瘤诊疗开辟了新方法和手段。

       PTPRZ1-MET融合基因突变是MET异常在脑胶质瘤中的常见类型之一，由中国研究团队在国际上包括胶质瘤在内的各系统肿瘤中首次发现并报道。PTPRZ1基因与MET基因融合后，MET丢失1-2外显子区域，导致胞外区域结构发生改变，但保留了胞内区段的激酶功能区。MET胞外结构变化导致其对配体的敏感性增加或自体激活，并过度磷酸化融合基因的MET区段，激活下游STAT3 等癌性信号通路，进而增强肿瘤的增殖和迁移能力。

       该靶点主要和另一常见MET异常类型METex14跳跃突变同时发生在继发胶质母细胞瘤中，其发生率约为14%，可导致患者预后较差，MET基因异常的发现对于脑胶质瘤的未来治疗具有巨大临床意义。

       目前脑胶质瘤的标准治疗手段以手术切除肿瘤为主，结合放疗、化疗等综合治疗方法，其中新诊断胶质母细胞瘤的标准治疗方案为：手术、替莫唑胺（TMZ）同步放疗、TMZ辅助化疗。但对于再次复发的胶质母细胞瘤患者，目前没有标准治疗手段。尤其是标准治疗失败后的ZM融合基因阳性胶质母细胞瘤患者，没有有效的治疗方法，属于尚未被满足的临床需求，MET抑制剂伯瑞替尼有望填补该治疗领域的空白。

       针对MET突变小分子抑制剂全球研发情况

       目前，全球范围内，只有四款针对MET突变的高选择性小分子抑制剂获批，分别是默克的特泊替尼、诺华的卡马替尼、和黄医药的赛沃替尼、以及海和医药的谷美替尼，均针对的是METex14跳跃突变的转移性NSCLC患者。其中，特泊替尼和卡马替尼尚未在国内上市。另外，除了获批在即的伯瑞替尼，Turning Point的TPX-0022同样值得关注，其针对MET突变的实体瘤已展出良好的耐受性和临床活性，但目前仍处于Ι期临床，未来如何还未可知。

       针对MET突变小分子抑制剂全球研发情况整理

       赛沃替尼

       赛沃替尼（Savolitinib）是阿斯利康与和黄医药共同开发的一款高选择性MET抑制剂，2021年6月，赛沃替尼正式获NMPA批准上市，适应症是：用于治疗接受含铂化疗后疾病进展或无法耐受标准含铂化疗的MET-14跳突的局部晚期或转移性NSCLC成人患者。这也成为国内获批的MET外显子14跳跃突变的国产靶向药物。根据相关数据显示，赛沃替尼治疗携带MET-14跳跃突变的晚期肺癌患者，客观缓解率达42.9%，疾病控制率为82.9%，中位缓解持续时间为8.3个月。

       近日，NMPA将赛沃替尼纳入突破性治疗药物品种（BTD），用于治疗既往接受过至少两线标准疗法失败的间充质上皮转化因子（MET）扩增的局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部（GEJ）腺癌患者。根据此前AACR年会上公布的数据，用于治疗MET扩增的胃癌（既往至少一线治疗），赛沃替尼的整体缓解率为45%；对于MET扩增倍数较高的患者（16例），赛沃替尼的整体缓解率更是可以达到50%。随访至5.5个月时，维持缓解不少于4个月的患者比例为85.7%。

       谷美替尼

       谷美替尼是海和药物研发的一款口服强效、高选择性小分子MET抑制剂，2023年3月，谷美替尼获NMPA批准上市，用于MET外显子14跳变（MET ex14+）的局部晚期/转移性非小细胞肺癌的治疗。此次获批主要是基于关键II期临床研究的有效性和安全性数据。相关数据显示，所有患者中，客观缓解率（肿瘤缩小30%以上的患者比例）为60.9%，在初治患者中，客观缓解率为66.7%；在既往经治的患者中，客观缓解率为51.9%。近日，海和药物已正式向日本厚生劳动省申请谷美替尼的新药上市许可，有望率先实现出海。

       TPX-0022

       Elzovantinib（TPX-0022）是Turning Point研发的一款强力MET，SRC，和CSF1R抑制剂，再鼎医药已经获得它在大中华区的独家授权。在1期临床试验中，总计54名携带MET基因变异的实体瘤患者接受了不同剂量的elzovantinib的治疗，他们包括NSCLC、胃癌或胃食管结合部癌、结直肠癌等实体瘤患者，其中93%的患者曾经接受过化疗或免疫疗法的治疗。初步结果显示，在没有接受过MET抑制剂治疗的11位NSCLC患者中，确认ORR为36%。缓解持续时间范围为1.8个月~15个月以上。在9名没有接受过MET抑制剂治疗的胃癌/胃食管结合部癌患者中，确认ORR为33%，缓解持续时间范围为5.2个月~12.9个月以上。

       参考来源

       1. CDE官网

       2. 各企业官网

       3. David S. Hong, et al. 2022 EORTC-NCI-AACR. Abstract #PB081

       4. Shun Lu, et al. Cancer Res 15 June 2022; 82 (12_Supplement): CT034.