近日，和黄医药「沃利替尼片」在国内被CDE拟纳入突破性治疗品种，用于治疗经过至少二线标准治疗失败的MET基因扩增的局部晚期或转移性胃癌或胃食道连接部腺癌。

       沃利替尼（会更名为赛沃替尼）是阿斯利康与和黄医药联合开发的一种强效、高选择性口服间质-上皮转化因子（MET）抑制剂，2021年6月在国内被批准用于治疗含铂化疗后疾病进展或不耐受标准含铂化疗的、具有MET外显子14跳跃突变阳性的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC），商品名为沃瑞沙。

       此外，赛沃替尼还被开发用于资料胃癌、肾细胞癌等。其中赛沃替尼单药治疗中国MET扩增局部晚期或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌（GC/GEJ）的2期临床研究亮相2023年AACR年会。

       该研究是一项单臂、多队列、多中心、开放标签研究，共入组20例经中心实验室FISH检测确认为MET扩增的晚期胃癌或胃食管结合部腺癌患者，这些患者既往经过至少一线系统性治疗后出现疾病进展。研究中，入组患者将根据基线体重接受赛沃替尼600mg（≥50kg）QD 或400mg（＜50kg） QD治疗，21天为一周期，直至疾病进展、死亡、出现不可耐受的毒 性或方案中规定的其他终止标准。

       数据显示：独立评审委员会（IRC）确认的ORR为45%。中位随访时间5.5个月时，4个月的缓解持续时间（DoR）率为85.7%。

       安全性方面，研究中最常见的≥3级治疗相关不良反应（TRAE）（≥5%）是血小板计数下降、超敏反应、贫血、中性粒细胞减少和肝功能异常。所有患者中，只有1例患者因4级肝功能异常而停止治疗，没有患者因TRAE死亡。

       此次赛沃替尼被CDE拟纳入突破性治疗品种，将加速其在MET扩增晚期胃癌或胃食管结合部腺癌适应症上的进度，期待赛沃替尼可以早日斩获此适应症。

       关于MET及其抑制剂研究进展

       MET基因位于人类7号染色体长臂（7q21-31），其编码的蛋白为c-MET。c-MET是一种具有自主磷酸化的跨膜受体，其与HGF结合后可参与调节多种细胞过程，如分化、增殖、上皮细胞运动、血管生成和上皮间质转化(EMT)等。研究发现，HGF/c-MET信号通路异常会导致癌症的发生发展，而且c-MET信号通路的过表达与临床预后不良和EGFR抑制剂的耐药密切相关。

       MET基因异常主要包括 MET 14外显子跳跃突变、MET扩增、MET过表达、MET激酶域突变和MET融合等。MET异常的分子机制十分复杂，以MET14外显子跳跃突变为例：MET14外显子编码区段的JM结构域包含Y1003和c-Cbl E3泛素连接酶结合位点。当MET14外显子或其侧翼内含子的位点突变或缺失时可影响剪接序列，从而使前信使核糖核酸（mRNA）在剪接过程中发生MET14外显子跳跃，导致Y1003和c-Cbl的结合位点缺失使受体的泛素化降低，从而导致MET蛋白降解，MET信号持续激活，最终导致肿瘤的发生发展。

       研究发现，MET基因异常主要发生在实体瘤中，而且不同肿瘤中其发生率和异常类型还有差异，详见下图。因此，MET被认为是肿瘤药物研发的潜力靶点。

       来源：丁香园肿瘤时间

       目前，全球已批准5款高选择性MET抑制剂，详见下表。这五款药物均被批准用于治疗NSCLC，不过强生的Rybrevant是一款EGFR/MET靶向双抗，另外4款均是小分子化药。除了这5款药物，全球还批准了几款包括MET靶点在内的多靶点激酶抑制剂，如克唑替尼、卡博替尼、恩莎替尼。

       此外，目前全球还有多款在研MET抑制剂，详见下表。在研MET抑制剂主要被开发用于治疗实体瘤，而且其药物类型比较多样，包括化药、单抗、双抗、三抗和抗体偶联药物（ADC）。研发进度上，浦润奥生物的伯瑞替尼、正大天晴的安奈克替尼和正大天晴/赛林泰的Envonalkib进展较快，均已经申请上市。其中浦润奥生物的伯瑞替尼是一款高选择性MET抑制剂，其用于治疗MET外显子14跳变的局部晚期或转移性NSCLC的上市申请正在国内接受优先审查。

       总结

       整体来看，近年来MET赛道进入收获期，自2020年以来多款高选择MET抑制剂获批上市，伯瑞替尼等三款药物已申报上市，几十款在研药物进入临床试验阶段。此外，MET赛道出现百花齐放局面，药物类型比较多元化。期待未来有更多MET抑制剂获批上市，造福广大实体瘤患者。