近日，天境生物与合作伙伴HI-Bio共同宣布，美国FDA已授予差异化CD38抗体菲泽妥单抗用于治疗原发性膜性肾病（PMN）的突破性疗法认定。此次认定基于包括M-PLACE研究（一项菲泽妥单抗治疗原发性膜性肾病的Ⅰb/Ⅱa期概念验证、开放标签研究）在内的多项积极临床结果。

       菲泽妥单抗（又称为TJ202/MOR202）是一款人源单克隆抗体。该抗体所针对的多发性骨髓瘤表面CD38抗原，属于恶性浆细胞表面表达较为强烈且均一的肿瘤抗原。该抗体的作用机制是通过抗体依赖性细胞毒 性和抗体依赖性细胞吞噬作用杀伤表达CD38的肿瘤细胞，但并没有涉及补体依赖的细胞毒 性作用（CDC）。研究表明，CD38抗体还具有在其他癌症及自身免疫性疾病的治疗潜力。

       天境生物拥有菲泽妥单抗在大中华地区（包括中国大陆、中国香港、中国澳门和中国台湾地区） 所有适应症的独家开发和商业化权益。目前，该公司正在开展菲泽妥单抗治疗癌症及自身免疫性疾病的研究。其中，以无进展生存期（PFS）为主要研究终点的菲泽妥单抗联合来那度胺和地塞米松二线治疗多发性骨髓瘤（MM）的Ⅲ期注册性临床试验正在推进中。天境生物预计将于2024年公布该项研究的成果，后续将根据计划递交生物制品上市许可申请（BLA）。

       CD38靶点及其单抗药物研发现状

       CD38是一种单链、Ⅱ型、跨膜糖蛋白，在体内主要参与跨膜信号传导和细胞粘附。正常情况下淋巴细胞、髓系细胞和其他非造血组织细胞的CD38表达水平相对较低，而CD38在非实体瘤，尤其是多发性骨髓瘤中表达量很高，且与多发性骨髓瘤预后负相关，这使得CD38成为了多发性骨髓瘤等非实体瘤靶向治疗的良好靶点之一。

       近年来研究发现，CD38除了是多发性骨髓瘤等血液肿瘤治疗的重要靶标外，其表达还与自身免疫性疾病、实体瘤、艾滋病等多种疾病有关。异常活化的B细胞及其分化细胞（浆细胞/浆母细胞等）被认为是自身免疫性疾病的重要致病机制之一。CD38是B细胞尤其是浆细胞表面重要的生物标志物，利用靶向CD38抗体清除过度活化的B细胞/浆细胞，可用于治疗自身免疫病，尤其是自身抗体参与致病的相关疾病，如系统性红斑狼疮（SLE）。初步临床研究结果提示，抗CD38抗体在轻链淀粉样变性、膜性肾病、以及重症系统性红斑狼疮等适应证中临床反应积极。

       CD38已成为当前的热门靶点之一。目前全球范围内只有强生的达雷妥尤单抗（Daratumumab）和赛诺菲的伊沙妥昔单抗（Isatuximab）两款单抗上市，二者在多发性骨髓瘤的治疗上都十分出色。其中仅达雷妥尤单抗在国内获批，而伊沙妥昔单抗国内仍处于Ⅲ期临床阶段，同时还有多款CD38单抗进入临床试验或申报临床阶段，这些在研产品主要来自赛诺菲、天境生物、康诺亚、武田等公司。

       除多发性骨髓瘤之外，目前CD38单抗药物研发还集中在自身免疫性疾病、淋巴瘤、实体瘤和AL淀粉样变性等方面。下表是目前已进入I/II期临床以上的CD38单抗药物。

       达雷妥尤单抗（Daratumumab）

       达雷妥尤单抗是全球首 个上市的CD38单抗药物，从2015年最早作为四线疗法治疗多发性骨髓瘤（MM）获批，逐渐升级为临床一线用药，并拓展其它适应症（2021年1月15日，强生/Genmab宣布FDA已经批准CD38抗体Darzalex一线治疗轻链淀粉样变性。这也是FDA批准的首 个轻链淀粉样变性一线治疗药物），目前更是MM临床治疗的重磅药物。达雷妥尤单抗2019年全球销售额为29.98亿美元，2022年全球销售额高达79.77亿美元，同比2021年增长了32.4%。2020年5月，达雷妥尤单抗的新剂型Darzalex Faspro（daratumumab-fihj，利用Halozyme Therapeutics公司的Enhanze药物递送技术）皮下注射剂上市，相比Darzalex静脉注射剂可以将给药时间从数小时缩短至3~5分钟。此举可解读是强生为保障Daratumumab市场地位，针对陆续上市的其他CD38新药的一种应对策略。

       伊沙妥昔单抗（Isatuximab）

       Isatuximab是由法国赛诺菲（Sanofi）公司开发的一款CD38单抗药物，同样用于治疗多发性骨髓瘤。Isatuximab静脉给药剂型已在海外获批（英文商品名为Sarclisa）。其中，它于2020年3月获得美国FDA批准，与泊马度胺和地塞米松（Pd方案）联用治疗成年多发性骨髓瘤患者。这些患者至少接受过两种前期疗法，包括来那度胺和蛋白酶体抑制剂。2021年4月，该药再次获得FDA批准，与卡非佐米和地塞米松（Kd）标准治疗联用治疗复发/难治性多发性骨髓瘤患者，这些患者已经接受过1-3种前期治疗。

       2022年12月，赛诺菲（Sanofi）已经启动一项isatuximab注射液（皮下注射）的国际多中心（含中国）3期临床研究，该研究旨在比较isatuximab皮下给药与静脉给药联合泊马度胺和地塞米松治疗复发和/或难治性多发性骨髓瘤（MM）成人患者的疗效和安全性。

       CM313

       CM313是由康诺亚自主研发的中国首 款获批IND的国产CD38抗体药物，具有较强的ADCC、CDC、ADCP及凋亡活性。其可在靶细胞表面与CD38进行高亲和力结合，通过ADCC、CDC、ADCP等机制以及细胞凋亡杀死多种CD38阳性细胞。先前已获批开展针对复发/难治性多发性骨髓瘤的临床试验。目前，CM313已在剂量递增阶段观测到良好的安全性及优异的疗效数据，其针对RRMM的剂量扩展试验已于2022年第一季度末启动。除了多发性骨髓瘤，CM313治疗系统性红斑狼疮（SLE）的临床试验也已获NMPA批准,目前正处于Ib/IIa期。

       结语

       多发性骨髓瘤之后，CD38单抗快速拓展到更广阔的治疗领域。CD38抗体清除表达抗体的浆细胞的作用机制，意味着在其在自身免疫性疾病可以有更多作为。目前多款CD38单抗正在多种自身免疫性疾病中开展积极的探索研究，或将为许多自免疾病带来全新治疗选择，临床差异化探索也为其CD38抗体带来新的市场空间。

       参考来源

       1. Hogan KA, Chini CCS, Chini EN. The Multi-faceted Ecto-enzyme CD38: Roles in Immunomodulation, Cancer, Aging, and Metabolic Diseases. Front Immunol. 2019 May 31;10:1187.

       2. Morandi F, Airoldi I, Marimpietri D, et al.CD38, a Receptor with Multifunctional Activities: From Modulatory Functions onRegulatory Cell Subsets and Extracellular Vesicles, to a Target for TherapeuticStrategies[J]. Cells, 2019, 8(12): 1527.

       3. Konen J M, Fradette J J, Gibbons D L. The Good,the Bad and the Unknown of CD38 in the Metabolic Microenvironment and ImmuneCell Functionality of Solid Tumors[J]. Cells, 2020, 9(1): 52.

       4. Nijhof IS, Casneuf T, van Velzen J, van Kessel B, Axel AE, Syed K, Groen RW, van Duin M, Sonneveld P, Minnema MC, Zweegman S, Chiu C, Bloem AC, Mutis T, Lokhorst HM, Sasser AK, van de Donk NW. CD38 expression and complement inhibitors affect response and resistance to daratumumab therapy in myeloma. Blood. 2016 Aug 18;128(7):959-70.