倒不是不相信，只是想开开眼

       11月17日，美国FDA公布了一则信息。因为制剂中对乙酰氨基酚不稳定，而对两款未成年人用药召回。

       图源 FDA

       这两款口服混悬液，分别用于婴幼儿和儿童的疼痛发烧，可能两款药是以年龄划分使用群体。作为一个有多年制药经验的药企，这次是基于留样检中的数据，发现规格有异常，而发起召回。

       图源 FDA

       一般来说，检测试剂的稳定性可以理解为对同一个样本的检测数值，比如有一个国家标准品，正常检测读数在1.0左右，刚待检试剂开始时能达到1.0，一年后再测，可能只有0.75。而药物的稳定性可以理解为含量，就是用同一方法学检测的含量，理论上一个组份的含量只会减少，不会增加，就像前段时间热议的维生素D3，也是含量下降。所以除了受潮之外会引起水分含量增加，其他的有效组份在漫长的储存期内，只会降低。

       但FDA公告里，提到了另外一个说法，就是对乙酰氨基酚在超规格剂量下有健康风险，较高剂量下会引起急性的腹痛、恶心、呕吐或者黄疸。

       图源 FDA

       这就很奇怪，本身是不稳定，怎么会存在较高剂量的风险？如果是稳定性不够，那么随着时间应该含量降低，引发的后果则是"含量不足，无法达到药效"啊？很奇怪。

       一个原料药的稳定性，或者说原料药在做成制剂时的工艺，会影响到药品的最终形式。比如我们常见的注射用药，有的是液体状态，有的则是固体。要知道固体冻干粉的前一个状态就是液体，之所以做成冻干粉，往往是因为有效成分对于水分的敏感度太高。冻干过程中会把水分抽去，利于保存。之前曾有一家公司，号称自己的冻干制剂相对于其他竞品的液体制剂稳定性更高，一度引发热议。毕竟你可以说自己优秀，但不能用贬低竞品的方式来显示，况且同一药品的冻干制剂如果有效期制定与液体制剂一样长，那么只能说明是有效成分不稳定啊。

       了解完上面的影响因素，我们看对乙酰氨基酚的制剂类型有哪些。

       在药监局官网以"对乙酰氨基酚片"作为关键词，能搜到918个文号；

       以"对乙酰氨基酚胶囊"为关键词，能搜到7个文号；

       以"对乙酰氨基酚口服液"为关键词，能搜到2个文号；

       以"对乙酰氨基酚混悬滴剂"为关键词，能搜到1个文号；

       以"对乙酰氨基酚注射液"为关键词，能搜到19个文号；

       以"对乙酰氨基酚栓"为关键词，能搜到48个文号；

       以"对乙酰氨基酚咀嚼片"为关键词，能搜到4个文号；

       以"对乙酰氨基酚颗粒"为关键词，能搜到7个文号；

       以"对乙酰氨基酚泡腾片"为关键词，能搜到5个文号；

       以"对乙酰氨基酚凝胶"为关键词，能搜到1个文号。

       图源 药监局

       这说明什么？说明对乙酰氨基酚有较高的稳定性，咽下去可以，直接泡水里也行，在口腔里咀嚼也行，直肠里用药也OK，所以才能衍生出如此多的剂型。你见过那些生物制品吗？往往都是同样的剂型，因为能影响稳定性的因素太过于明显。根本没法去开发出如此多的剂型，要知道在同类药如此多竞品的情况下，多一个剂型可是多一个优势啊。因为都是仿制药，同一剂型下，往往会有价格比较，为什么同样的配方，你的就这么贵？会不会是贵在宣传上？要解释起来，麻烦的很。而一个普通片剂与口崩片是没法直接对等比较价格的，剂型一变，就是价格的波动，而且是不是真的需要改变剂型，也只有专业人士才有资格发声。就前几天，不就有新闻曝光某医疗机构里治疗某个疾病时不用片剂，用注射剂，进而被举报。

       所以说，用稳定性不佳作为召回的理由，可能要给出更细致的数据，否则不太容易理解。倒不是不相信FDA哈，只是想开开眼，提高一下自己的专业水平。

       就国内制剂而言，也曾经有过对乙酰氨基酚制剂召回。2020年曾有几家公司的复方对乙酰氨基酚片被查到不合格，原因是游离水杨酸和崩解时限不合格，绝非含量越来越高这种说辞。

       所以就很迷惑，到底是怎样造成的含量升高？当然也可能是FDA方面在发布公告时，套用模板，应该用含量低的模板，却用了含量超标的模板，进而造成了一些误解。也可能是理解成因为稳定性不佳，造成规定的给药量无法达到效果，为了退烧，家长不得不重复给药，造成了低含量下大体积给药，最终引发高剂量用药风险。

       图源 FDA

       作为一款儿科用药，存在这种规格含量的不合格，在市场尚未反馈前及时发起召回，确实是很符合流程要求。很难去要求一款药品能做到百分百合格，能在出厂前做到把控当然是好的。如果流入市场，则就是依赖内部的留样检测及时发现问题，再和召回配合，做到全程降低风险。毕竟没把问题归结为运输条件以及经销商的保存条件，这一点很难得。认识到自己的错误是一回事，能不能对外承认是自己的错误，是另一回事。前者需要能力，后者需要勇气，从业久了，能力经验会不断积累，勇气则会在一次次事件中降低消磨掉。

       对于一个能开发成各种剂型的原料药，在具体的某一制剂中出现稳定性差异，是很值得探讨问题出处的。是本身原料药不行，还是其他辅料组分有问题？这需要各种组合试验，可能有些组分的指标不能完全的体现出问题所在。再或者会不会是内包装瓶的因素？毕竟是直接接触药品，有更大的影响。具体问题原因，我们也会继续关注挖掘。鉴于对该制剂接触有限或有错误之处，也期待各位读者老师不吝赐教，多多拍砖指正。