近日，石药集团发布公告称，该公司申报的1类新药高选择性SOS1抑制剂SYH2038获批临床，拟开发治疗晚期恶性肿瘤。

       根据石药集团公告，SYH2038正是一种高选择性SOS1抑制剂，通过抑制KRAS蛋白与SOS1蛋白相互作用，抑制肿瘤细胞的恶性进程。目前全球尚无同类产品上市。临床前研究显示，该产品对药效靶点选择性高，具有良好的体内外活性和良好的安全性，极具临床开发价值。

       SOS1靶点及其抑制剂全球研发情况

       KRAS是人类癌症谱系中最常见的突变基因，全球约有40%-50%的结直肠癌患者、30%的非小细胞肺癌患者及80%-90%的胰腺癌患者存在KRAS突变阳性。根据弗若斯特沙利文数据，全球主要KRAS突变阳性癌症的发病人数从2016年的180万人增长至2020年的200.9万人，并预计于2025年增长至227.6万。

       目前，全球范围已有两款KRAS抑制剂获批上市（安进的Sotorasib和Mirati的Adagrasib），然而这两款药物仅能靶向抑制在NSCLC中较为常见的KRAS G12C的突变，对于其他更为常见的突变类型如KRAS G12D和KRAS G12V等，依然无能为力。因此，KRAS靶向药物存在巨大未被满足的临床需求。

       图片来源：弗若斯特沙利文数据

       在正常细胞中，KRAS蛋白受到以SOS1为代表的鸟苷酸交换因子（GEF），和以NF1为代表的GTP酶激活蛋白（GAP）调控，在激活态（KRAS-GTP）和失活态（KRAS-GDP）中循环往复。然而，KRAS突变打破了这种稳态。突变的KRAS通过降低自身的GTP酶活性，限制NF1对KRAS的调控，让SOS1对KRAS的激活作用占了上风，成为调控KRAS的中心枢纽。

       一旦KRAS的上游信号通路被激活，收到信号的SOS1蛋白会被立即招募到细胞膜上与KRAS-GDP结合并催化KRAS装载GTP，从而形成KRAS-GTP复合物来激活下游多条触发癌细胞增殖的信号通路。而KRAS-GTP复合物又可以和SOS1上的别构点结合，通过正反馈来增强SOS1的活性，激活更多的KRAS。

       SOS1调控KRAS示意图

       图片来源：参考来源1

       SOS1 抑制是泛 KRAS 疗法的一种新方法，可以同时靶向多个 KRAS 突变，靶向SOS1 的药物既可以抑制RAS 蛋白的激活，又可以抑制SOS1 蛋白的功能，从而抑制肿瘤细胞的恶性进程。

       另外，由于SOS1 是 RAS 信号通路的上游节点，有研究发现，减少 SOS1 的表达或抑制其活性可降低 KRAS 突变细胞的增殖率及存活率。因此，靶向 SOS1 的抑制剂不仅可用于治疗 KRAS 突变的肿瘤，还可克服 KRAS 抑制剂引发的耐药现象。

       目前还没有一款上市的 SOS1 抑制剂，广阔的市场前景让许多公司和科研团队对这一靶点进行了长期研究。勃林格殷格翰是在该领域进展最快的药企，代表性化合物BI 1701963在2019年就进入临床。Mirati Therapeutics、泽璟制药和石药集团等药企紧随其后，相关产品也已经进入Ⅰ期临床。

       进入临床阶段的SOS1抑制剂

       BI 1701963

       BI 1701963是勃林格殷格翰（BI）研发的一款SOS1抑制剂，通过与SOS1结合来抑制KRAS活性。在非临床研究中，BI1701963与MEK抑制剂组合疗法显示出对KRAS信号传导的强大影响。基于双重通路阻断作用以及互补的作用机制，该组合增强了抗肿瘤活性，使KRAS基因突变型肿瘤得以控制。

       2020年8月，BI 1701963在国内获准开展临床，适应症为：局部晚期或转移性结直肠癌伴KRAS突变阳性患者。遗憾的是，该试验中产生的安全性、疗效和PK数据不甚理想，BI最后决定主动终止这项试验。

       目前BI 1701963正在探索与KRAS G12联用的安全性、耐受性、分子效应和临床活性。

       MRTX0902

       MRTX0902是Mirati公司科学家采用基于结构设计发现的一款强力选择性SOS1口服抑制剂，目前处于Ⅰ期临床开发阶段，可能与其他针对 MAPK/RAS 通路的药物（包括Adagrasib）联合使用，让更多KRAS G12C突变体与药物结合，提高治疗效果。同时，MRTX0902也可以成为靶向其它 KRAS 突变驱动癌症的间接手段。临床前研究显示，MRTX0902与Adagrasib联用，在KRAS G12C小鼠模型中显著缩小肿瘤体积。

       ZG2001

       ZG2001是泽璟制药开发的一种新型的口服SOS1抑制剂，属于1类新药，主要适应症是用于治疗KRAS突变的肿瘤。ZG2001可特异性地与SOS1的催化区域结合，阻止其与失活状态KRAS-GDP的相互作用并同时阻断SOS1驱动的反馈，减少KRAS-GTP激活状态的形成，从而抑制MAPK信号通路在KRAS突变依赖性癌症中的作用，发挥抗肿瘤作用。

       ZG2001可以高选择性地抑制SOS1，阻断多种KRAS突变体的活性，从而具有治疗多种KRAS突变实体瘤的可能性。ZG2001在体内外实验中均展现出良好的抗肿瘤作用，且与KRAS G12C、MEK等抑制剂类药物联合具有显著协同增效抗肿瘤作用。

       结语

       目前进入临床阶段的SOS1 抑制剂寥寥无几，即使是首 个进入临床的 BI-1701963，其公开披露数据也不多，疗效和潜在毒性尚不明确，继续寻找高靶向性、低毒性的 SOS1 抑制剂是该类药物后续研究的重点。此外，基于 RTK/RAS/MAPK 通路复杂的调控机制，临床中单独使用 SOS1 抑制剂可能很难有效控制肿瘤的生长，探索联合用药的抗肿瘤效果也是未来研究的重要方向之一。

       参考来源

       1. Kessler D, Gerlach D, Kraut N, McConnell DB. Targeting Son of Sevenless 1: The pacemaker of KRAS [published online ahead of print, 2021 Apr 10]. Curr Opin Chem Biol. 2021;62:109-118.

       2. Tidyman W E, Rauen K A. Pathogenetics of the RASopathies[J]. Hum Mol Genet, 2016, 25(R2): R123-R132.

       3. Baltanás F C, Zarich N, Rojas-Caba?eros J M, et al. SOS GEFs in health and disease[J]. Biochim Biophys Acta Rev Cancer, 2020, 1874(2): 188445.

       4. Koga T, Suda K, Fujino T, et al. KRAS secondary mutations that confer acquired resistance to KRAS G12C inhibitors, sotorasib and adagrasib, and overcoming strategies: insights from in vitro experiments[J]. J Thorac Oncol, 2021, 16(8): 1321-1332.