帕金森病（PD），是一种复杂的神经退行性疾病，也是世界上第二常见的神经退行性疾病（仅次于阿尔茨海默病），影响着约1%-2%的65岁及以上老人。其主要症状是运动障碍以及一些非运动症状。

       全球约有1000万人患有帕金森病。目前的PD治疗仅限于运动症状管理，如多巴胺替代治疗或增强剩余多巴胺能神经元的活性，尚无有效治疗方法来减缓疾病进展或预防疾病的发作，PD领域急需更加有效的治疗药物和方法。此外，PD患者正在以前所未有的速度增长，预计到2040年将增加到1750万。虽然衰老仍然是PD的主要危险因素，但目前已发现超过20个基因与PD发病和进展有关。其中研究发现LRRK2基因突变与家族性和散发性PD病例广泛相关。

       LRRK2，即Leucine-rich repeat kinase 2 （富亮氨酸重复激酶2)，其编码一种名为Dardarin的蛋白，该蛋白会影响溶酶体的运作，而溶酶体通常被认为是细胞的垃圾处理器。研究人员在帕金森患者中发现了100多个LRRK2基因突变，这些突变会阻碍溶酶体功能，并可能导致神经退化。研究发现，LRRK2突变占家族性帕金森病的4-5%和散发性帕金森病的1-2%。因此抑制LRRK2可能成为帕金森病的一个有前途的疾病改善治疗靶点。

       那么LRRK2抑制剂能在帕金森治疗领域大展拳脚吗？

       渤健、Denali 分手，"FIC" LRRK2抑制剂暂停临床研究

       值得一提的是，包括辉瑞、默克、葛兰素史克和基因泰克在内的一众大公司，几十年来一直在研究LRRK2，不过进展缓慢。目前有三个LRRK2抑制剂，包括反义寡核苷酸BIIB094和两个小分子抑制剂DNL151和DNL201进入临床研究。其中进展最快的DNL151(BIIB122)已停止临床试验。

       DNL151由专注于开发神经退行性疾病产品组合的生物医药公司Denali Therapeutics开发。2020年，渤健与Denali就针对LRRK2基因的帕金森项目达成合作，首付款超过10亿美元，包括5.6亿美元现金和4.65亿美元股权投资，此外Denali也有资格获得高达11.25亿美元的潜在里程碑金。该项合作的核心产品即是DNL151。

       2021年5月，Denali公司对外展示了DNL151在早期临床研究中的积极结果。在健康志愿者中开展的1期研究(N=184)和在帕金森病患者中开展的Ib期研究(N=36)结果显示，通过pS935 LRRK2和pT73 Rab10测量，DNL151治疗参与了靶点调控和下游信号通路，并且实现了尿液中溶酶体脂质BMP(溶酶体功能的生物标志物)水平的剂量依赖性减少。这一早期研究结果不仅表明LRRK2是一个潜在改善帕金森病的新靶点，也支持DNL151作为一种减缓帕金森病进展的潜在first-in-class口服疗法。

       然而随着研究的推进，今年6月5日，渤健宣布，计划修改DNL151的临床开发计划，将终止与合作伙伴Denali共同推进的用于LRRK2突变相关帕金森病患者的III期LIGHTHOUSE研究项目。LIGHTHOUSE旨在评估DNL151在LRRK2突变相关帕金森病患者中的疗效和安全性，原定在2031年完成。

       可穿越血脑屏障的DNL201

       DNL201是Denali Therapeutics 开发的另一款可穿越血脑屏障的小分子类选择性ATP竞争性LRRK2抑制剂。临床前动物模型证实，DNL201能够抑制LRRK2活性，而且对LRRK2的抑制在疾病细胞模型中表现出改善的溶酶体功能。

       ASO药物BIIB-094

       由于LRRK2基因突变导致蛋白表达的增加和帕金森病发病相关，因此基于反义寡核苷酸（ASOs）技术的基因疗法，通过阻断异常蛋白的翻译或诱导其降解来降低突变基因的表达，有望治疗帕金森病。渤健在研药物BIIB-094，即是LRRK2基因的反义寡核苷酸药物，通过阻断LRRK2突变基因蛋白质翻译，从而控制疾病。

       帕金森病作为一种进行性的神经退行性疾病，该病由于产生神经递质多巴胺的脑细胞逐渐丧失引起，大脑中多巴胺的下降导致广泛的运动和非运动症状。到目前为止，帕金森病仍然无法完全治愈，因此开发出有效治愈帕金森病的疗法是当务之急。LRRK2基因作为治疗帕金森病的关键因子，以其为靶点的疗法被认为在其中具有一定治疗潜力。然而LRRK2抑制剂的研发并不顺利，未来能否在帕金森病治疗领域大有可为，我们拭目以待。

       主要参考资料：

       1、Denali Therapeutics Announces Positive Clinical Results From LRRK2 Inhibitor Program for Parkinson's Disease.

       2、Xianming Deng, et.al. Characterization of a selective inhibitor of the Parkinson's disease kinase LRRK2, Nature Chemical Biology, volume 7, pages 203-205 (2011).

       3、Hwan Geun Choi, et.al. Brain Penetrant LRRK2 Inhibitor, ACS Med Chem Lett. 2012 Aug 9;3(8):658-662.

       4、Denali Therapeutics Presents Positive Results from Phase 1 and Phase 1b Studies of Its LRRK2 Inhibitor, BIIB122/DNL151, Supporting Late-Stage Development Plans in Parkinson's Disease. Retrieved May 1, 2021, from https://www.denalitherapeutics.com/investors/press-release?id=8141&type=api.