心血管疾病是全世界范围内引起死亡的主要原因。以低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）升高为特点的血脂异常是动脉粥样硬化性心血管疾病（ASCVD）重要的危险因素，因此降低LDL-C可降低心血管疾病风险。

       一直以来，他汀类药物都是降LDL-C的药物基石。直到2003年在家族性高胆固醇血症家系中鉴定出致病基因前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9），以PCSK9为靶点的抑制剂的出现开创了降脂治疗的新纪元。

       PCSK9作用机制及已上市药物

       PCSK9是一种参与调节肝脏低密度脂蛋白受体（LDL-R）生命周期的分泌性蛋白，其在内体的酸性环境中以更高的亲和力与 LDL-R 结合，这种结合导致LDL-R的构象发生变化，使其从内体转运到溶酶体进行降解，而不是再循环到细胞表面。PCSK9因此减少了可用于从循环中去除LDL-C的LDL-R量，从而产生更高水平的血浆LDL-C，抑制PCSK9的功能可以降低血浆LDL-C水平，降低心血管疾病风险。

       目前，全球共有4款PCSK9药物获批上市，分别是安进的依洛尤单抗（evolocumab）、赛诺菲/再生元的阿利西尤单抗（alirocumab）、诺华的Inclisran(Leqvio)以及信达生物的托莱西单抗。

       其中依洛尤单抗、阿利西尤单抗、托莱西单抗均为注射型PCSK9抑制剂，其特点是靶向性强，特异性高、作用机制明确等优势，成为 PCSK9 抑制剂研发最多的药物类型。

       不过这三款单克隆抗体药物存在一定的局限性：分子量较大，用药剂量和频率相对较高。比如依洛尤单抗用药频率为140 mg每两周1次或420 mg每月1次。那么如果患者选择每月给药的话，需要1次注射3针。

       为了弥补不足，诺华研发了小干扰RNA（siRNA）药物Inclisran，这是一种靶向PCSK9的双链siRNA，其可以通过特异性地降解PCSK9 mRNA来抑制翻译过程，从而减少PCSK9蛋白的合成，降低血浆LDL-C水平。其给药频率为前3个月注射两针，之后每半年一针，极大改善了患者的便利性。

       第三代PCSK9抑制剂横空出世

       PCSK9作为炙手可热的靶点，其产品迭代一直未停止过。LIB Therapeutic则开发了第三代PCSK9抑制剂Lerodalcibep（LIB003）。

       Lerodalcibep是首 款针对PCSK9的融合蛋白，由PCSK9结合域和人血清白蛋白（HSA）结合域构成。在今年的欧洲心脏病学会（ESC）年会上，LIB Therapeutic公布了Lerodalcibep的LIBerate-HeFH全球III期试验的积极结果。试验共纳入478例杂合子家族性高胆固醇血症患者，每月一针皮下注射Lerodalcibep的治疗组患者在第24周时LDL-C平均下降58.6%，在第22周/24周平均下降65.0%。同时，68% Lerodalcibep组患者LDL-C相比基线至少降低50%且达到2019年欧洲心脏病学会推荐的ASCVD或ASCVD高危人群LDL-C目标，而安慰剂组仅有1.9%达标。

       另外，Lerodalcibep作为一款长效PCSK9抑制剂，与传统PCSK9抑制剂单抗相比，其只需每月一针皮下注射。由于其分子量较小（77 kDa），因此接受Lerodalcibep治疗的患者所需的药物剂量更低，仅需注射剂量1.2ml，有助于减少不良反应。此外，Lerodalcibep在室温下更稳定，这些都将为临床应用提供更大的便利性，对解决当前临床降脂治疗中未被满足的需求极具潜力。LIB Therapeutic计划于2024年上半年向FDA和EMA提交上市申请。

       海森生物拥有Lerodalcibep国内权益

       今年9月，海森生物和LIB Therapeutics就海森生物在大中华区（包括中国大陆和港澳台地区）开发及商业化Lerodalcibep达成许可协议。LIB Therapeutics有望获得最高达3.25亿美元的现金预付款、里程碑付款及特许权使用费。

       海森生物专注于心血管和代谢领域，目前已上市7款产品，涵盖心脑血管、糖尿病、消化道出血和抗感染等领域。此次与LIB Therapeutics的合作，是海森生物在慢性病领域拓展产品组合和管线多样化方面的重要里程碑。海森生物计划在今年年底向NMPA递交Lerodalcibep的临床试验申请，并推动其在大中华区进行高胆固醇血症治疗的临床研究。

       PCSK9作为心血管疾病药物开发的兵家必争之靶点，已上市和在研的疗法涵盖了单克隆抗体、siRNA、小分子抑制剂等。正是研发人员的不懈努力和积极进取的专业精神，使得PCSK9抑制剂不断推陈出新，为心血管领域提供了更好的解决方案，造福更多慢病患者。

       主要参考资料：

       1、Pei-Ying Zhang, et al. PCSK9 as a therapeutic target for cardiovascular disease. Exp Ther Med. 2017 Mar;13(3):810-814.

       2、Long-term efficacy and safety of lerodalcibep in heterozygous familial hypercholesterolaemia: the LIBerate-HeFH trial. Eur Heart J. 2023 Aug 28:ehad596. doi: 10.1093/eurheartj/ehad596. Epub ahead of print.

       3、海森生物官网.