脑胶质瘤被称为"大脑杀手"，是最常见的原发性颅内肿瘤，我国脑胶质瘤年发病率为 5～8/10万，5年病死率在全身肿瘤中仅次于胰腺癌和肺癌。

       胶质瘤起源于大脑和脊髓中的胶质细胞病变，是最常见的颅内恶性肿瘤。具有发病率高、复发率高、死亡率高和治愈率低的特点，被认为是神经外科领域治疗难度最高的肿瘤之一。

       在2021版世界卫生组织（WHO）分级中将脑胶质瘤分为1-4级，WHO 1、2级为低级别脑胶质瘤，进展较为缓慢，WHO 3、4级为高级别脑胶质瘤，进展较迅速。长期以来，由于缺乏有效的治疗手段和血脑屏障的阻隔，脑胶质瘤药物治疗效果并不理想，患者的生存时间和生活质量均难以获得提升。特别是对于残留或复发的脑胶质瘤患者而言，治疗手段的选择就更加局限。

       贝伐珠单抗是中国目前唯一获批用于治疗复发胶质母细胞瘤的靶向药物，该适应症于2020年9月获批。但目前研究显示贝伐珠单抗在新诊断的胶质母细胞瘤患者中未能达到期望的疗效，因此开发脑胶质瘤靶向新药已经迫在眉睫。笔者将今年以来一些取得重要进展的脑胶质瘤靶向新药进行简单汇总解读，希望能给该领域研发工作者带来一丝启发。

       今年以来取得重要进展的脑胶质瘤靶向新药整理

       IDH1/2靶向药

       异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型胶质瘤是50岁以下患者中最常见的成人原发性恶性脑肿瘤。IDH1/2的突变发生在大约80%的低级别胶质瘤（LGG）患者中，主要包括弥漫性星形细胞瘤、少突胶质细胞瘤。

       随着基因组测序技术的发展，2016年WHO将分子表型引入中枢神经系统肿瘤分类，基于异柠檬酸脱氢酶（Isocitratedhydrogenase, IDH）将弥漫性胶质瘤分为IDH突变型、IDH野生型及非特异型，约80%-90-%的II-III级胶质瘤及多数继发性胶质母细胞瘤肿瘤组织中存在IDH突变。

       Vorasidenib是施维雅公司（Servier）研发的一种口服、强效、可逆的脑渗透双重抑制剂，可抑制IDH1和IDH2酶，曾被FDA授予治疗低级别胶质瘤的快速通道资格。2023年3月，Vorasidenib单药治疗残留或复发IDH突变低级别胶质瘤的III期INDIGO临床试验达到无进展生存期（PFS）主要终点和下次干预时间（TTNI）的关键次要终点。

       根据2023年ASCO年会上公布的III期双盲INDIGO试验的结果，对于2级IDH突变型胶质瘤患者来说，与安慰剂相比，IDH 1/2抑制剂Vorasidenib（AG-881）将患者疾病进展或死亡风险降低了61%，该研究同时发表在《新英格兰医学杂志》上。Vorasidenib组患者疾病保持不加重的时长平均为27.7个月，而安慰剂组为11.1个月。此外，Vorasidenib也显著推迟了患者接受其他治疗的时间。

       Vorasidenib是低级别脑胶质瘤患者20多年来迎来的第一个新选择，也是脑胶质瘤的第一个专属靶向治疗药物，根据这一研究结果，Servier计划在2023年底提交vorasidenib的新药申请，并计划在2024年初向欧洲药品管理局提交类似的监管申请。

       BRAF靶向药

       低级别胶质瘤（LGG）是最常见的儿童脑癌，15-20%的pLGG存在BRAF V600突变。Tafinlar（达拉非尼）和Mekinist（曲美替尼）分别靶向RAS/RAF/MEK/ERK信号级联通路中的丝氨酸/苏氨酸激酶家族内的不同激酶：BRAF和MEK1/2，该信号通路的异常激活被认为在多种类型癌症的发生中发挥了重要作用。Tafinlar和Mekinist联合用药比单个药物能更有效地减缓肿瘤生长。

       今年3月，FDA已批准Tafinlar联合Mekinist治疗1岁及以上需要全身治疗的BRAF V600E突变的低级别胶质瘤（LGG）儿童患者的上市申请。这是首 个且唯一一个获批用于治疗BRAF V600E LGG儿童患者的联合靶向疗法。

       儿童低级别神经胶质瘤中，BRAF野生型融合基因又是最普遍的肿瘤驱动基因变异。这类基因变异也出现在其它一些成人以及儿童实体瘤中。可现已批准上市的BRAF抑制剂只对有BRAF V600突变的肿瘤有效，对脑瘤效果有限，也无法对携带BRAF融合基因的肿瘤起作用。

       Tovorafenib是一个可过血脑屏障的口服二类泛RAF激酶高选择性抑制剂。它的靶点是MAPK信号通路中的一个关键酶，目前在多种脑瘤里进行试验。在携带RAF激活突变的儿童低级别神经胶质瘤中的治疗研究也使得tovorafenib获得了FDA的突破性治疗以及儿童罕见病认证。

       近日，Day One Biopharmaceuticals宣布Tovorafenib单药用于治疗复发或进展型儿童低级别胶质瘤（pLGG）的新药申请（NDA）获FDA受理。此次NDA主要是基于一项开放标签、关键II期研究（FIREFLY-1）的积极结果。该试验结果显示：在69名携带BRAF突变的复发或进展性低级别胶质瘤儿童患者中，Tovorafenib单药治疗使得67%的患者肿瘤大幅度缩小，其中17%的患者肿瘤完全消失。除此之外，还有26%的患者疾病稳定，没有进一步加重，因此总的临床获益率为93%。疗效平均持续时长为16.6个月。

       MET抑制剂

       2018年，一项发表在国际学术期刊《Cell》杂志上由北京天坛医院江涛教授团队主导的研究发现ZM融合基因（PTPRZ1基因与MET基因融合基因）是继发性胶质母细胞瘤恶性进展的关键驱动子。研究发现，PTPRZ1基因与MET基因融合（即ZM融合基因）后，MET基因胞外结构变化导致其对配体的敏感性增加或自体激活，并过度磷酸化融合基因的MET区段，激活下游STAT3 等癌性信号通路，进而增强肿瘤的增殖和迁移能力。

       该研究揭示了继发性胶质母细胞瘤的遗传学图谱，并阐述了MET基因遗传学变化导致疾病进展的初步机制，为此类疾病的精准治疗提供了更充分的依据。

       伯瑞替尼（Bozitinib）是一种细胞-间质上皮转化因子(c-MET)受体酪氨酸激酶抑制剂，可抑制 c-MET高表达肿瘤细胞的增殖。该药物可以透过血脑屏障。2023年10月24日伯瑞替尼肠溶胶囊（MET抑制剂）的新药上市申请（NDA）获中国国家药品监督管理局（NMPA）药品审评中心（CDE）受理，并被纳入优先审评程序。该药物拟用于经放疗和替莫唑胺（TMZ）治疗后复发或不可耐受的，具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的异柠檬酸脱氢酶（IDH）突变型WHO 4级星形细胞瘤或既往有较低级别病史的胶质母细胞瘤（GBM）成人患者。

       一项在中国大陆开展的多中心、随机、对照、开放标签的注册临床Ⅱ/Ⅲ期研究结果(NCT06105619)。研究纳入既往接受过放 射 性治疗及替莫唑胺治疗后出现肿瘤复发或药物不耐受，并经组织学证实具有PTPRZ1-MET（ZM）融合基因的继发性胶质母细胞瘤或 IDH 突变型胶质母细胞瘤患者。

       研究结果显示，相对于化疗对照组，伯瑞替尼单药组患者的死亡风险相对下降48%。安全性方面，伯瑞替尼组有3例患者（7.0%）发生了≥3级的与研究药物有关的不良事件（TEAE）,最常见的≥3级TEAEs为丙氨酸氨基转移酶升高（N=2，4.7%）。研究结果显示，相比传统化疗，伯瑞替尼疗效获益明确、耐受性良好。

       新型靶向药

       H3 K27M突变型弥漫性中线胶质瘤是一种侵袭性极强的脑肿瘤，在儿童和年轻人身上都会发生。这类患者目前的标准治疗方法是放疗。然而，由于这类肿瘤位于大脑的关键区域（脑干），治疗非常具有挑战性。患者的生存期仅为11-15个月。

       ONC201是美国生物技术公司Chimerix的原创靶向新药，目前认为至少能同时针对DRD2和ClpP两个重要靶点。阻断DRD2可以抑制RAS信号通路，而激活ClpP可以促进降解细胞线粒体中与癌细胞存活相关的蛋白。这两个作用结合在一起，可以选择性诱导肿瘤细胞的凋亡。

       近日，Chimerix公司公布了ONC201治疗H3K27M突变型弥漫性中线胶质瘤（H3K27M-DMG）的积极临床试验数据。结果显示，与历史对照相比，放疗后接受ONC201一线治疗的患者的中位总生存期（mOS）在统计学上显著增加（21.7个月对比12个月，p<0.0001）。该结果已发表在同行评议期刊Cancer Discovery上。

       此前，美国FDA已授予ONC201治疗成人复发性H3K27M突变型高级别胶质瘤的快速通道资格、治疗H3K27M突变型胶质瘤的罕见儿科疾病资格，以及治疗胶质母细胞瘤和恶性胶质瘤的孤儿药资格。

       结语

       与其他系统肿瘤相比，脑胶质瘤领域的靶向治疗新方法发展缓慢。目前，尚无应用于胶质瘤领域的靶向新药上市。其他系统肿瘤中已经上市应用的药物在胶质瘤适应证的临床试验也纷纷折戟。尽管如此，精准治疗仍是突破胶质瘤标准治疗效果瓶颈的为数不多的出路之一。这也正是胶质瘤靶向治疗临床试验仍前赴后继进行的原因。在未来胶质瘤精准治疗新方法的研发过程中，需要注意克服与胶质瘤难治性相关的一些特性。例如作为颅内肿瘤，需要考虑药物透过血脑屏障的问题。作为一种具有高度瘤内异质性的肿瘤，单一靶点的药物极易产生耐药性，因此可能需要考虑不同靶点的靶向药物之间的组合用药，或者靶向药物与标准放化疗的联合用药。

       参考来源

       1. 葛颖,俞梅美,沈慧聪. 2-羟基戊二酸在异柠檬酸脱氢酶突变型胶质瘤发生、发展中的作用及磁共振波谱检测方法[J].中国医学影像技术,2021,37(08):1246-1250.DOI:10.13929/j.issn.1003-3289.2021.08.032.

       2. Konteatis Z, Artin E, Nicolay B, et al. Vorasidenib (AG-881): A First-in-Class, Brain-Penetrant Dual Inhibitor of Mutant IDH1 and 2 for Treatment of Glioma. ACS Med Chem Lett. 2020;11(2):101-107. doi:10.1021/acsmedchemlett.9b00509

       3. Mellinghoff IK, Lu M, Wen PY, et al. Vorasidenib and ivosidenib in IDH1-mutant low-grade glioma: a randomized, perioperative phase 1 trial. Nat Med. 2023;29(3):615-622. doi:10.1038/s41591-022-02141-2

       4. Venneti S, Kawakibi AR, Ji S, et al. Clinical efficacy of ONC201 in H3K27M-mutant diffuse midline gliomas is driven by disruption of integrated metabolic and epigenetic pathways [published online ahead of print, 2023 Aug 16]. Cancer Discov. 2023;CD-23-0131. doi:10.1158/2159-8290.CD-23-0131

       5. Hu H, Mu Q, et al. Mutational Landscape of Secondary Glioblastoma Guides MET-Targeted Trial in Brain Tumor. Cell. 2018 Nov 29;175(6):1665-1678.e18.

       作者简介：@江湖之远，男，暨南大学药物化学专业硕士，曾在多家国内药企从事肿瘤新药学术推广工作，关注国内外肿瘤新药研发动态，专注于肿瘤新药领域耕耘。