近日，Vertex Pharmaceuticals（福泰制药）宣布其自主研发的创新药——选择性NaV1.8抑制剂VX-548，治疗疼痛性糖尿病外周神经病变（DPN）患者的II期剂量范围研究获得积极结果。

       在这项随机、双盲、活性对照的II期临床研究中，旨在评估VX-548在18至80岁患有疼痛性糖尿病周围神经病变的人群中的疗效和安全性。结果显示，在第12周，所有剂量的VX-548治疗组数字疼痛评定量表（NPRS）上每日疼痛强度的周平均值相比基线变化的主要终点在统计学上达到显著且具有临床意义的降低。VX-548在研究中测试的所有剂量下通常耐受性良好。大多数不良事件（AE）为轻至中度，没有与VX-548相关的严重不良事件（SAE）。

       另外，VX-548用于治疗急性疼痛的三项III期试验结果预计会在2024年第一季度公布，该适应症已获FDA快速通道资格与突破性疗法认定。此前在今年8月份公布的两项II期临床试验中，VX-548在分别治疗腹壁整形手术和拇囊炎切除手术（bunionectomy）后急性疼痛试验中，VX-548疗效皆优于安慰剂。

       Nav1.8靶点开启疼痛治疗新纪元

       痛觉是指身体组织受到实际或者潜在破坏所产生的感觉，并且其常常伴有不愉快的情绪或身体症状，是机体的一种自我保护机制，也是临床上的常见症状之一。镇痛，一直以来都面临广泛的临床需求。

       据《中国疼痛医学发展报告（2020）》数据，我国有超过3亿人正在遭受慢性疼痛，且正以每年1000-2000万的速度增长，疼痛已成为继心脑血管疾病、肿瘤之后第三大健康问题。尽管疼痛人群规模巨大，但中国卫计委公布的数据显示，中国疼痛患者就诊率不足10%，而现阶段医疗资源的供给也远无法满足庞大的疼痛患者群体需求。

       当前对于慢性疼痛来说，主要以药物治疗为主。这些镇痛药主要包括阿 片类药物和非甾体类抗炎药。其中阿 片类药物是中度和重度疼痛的主流缓解药物。它的核心作用机制是通过与阿 片受体结合，减少疼痛信号的传递和感知，对中枢和外周神经系统起到疼痛缓解作用。比较常见的受体包括μ受体、κ受体、δ受体等临床上常用的镇痛靶点。由于在人类中枢神经系统中的其他部位也存在阿 片受体，因此在使用阿 片类药物后会同时激动其他部位的阿 片受体，从而产生如便秘、呼吸抑制和成瘾等副作用。长期使用易引起药物滥用等问题。而非甾体类药物镇痛效果有限，因此，镇痛领域亟需更安全、更有效的镇痛药物。

       VX-548是一种选择性NaV1.8抑制剂，NaV1.8是一种主要表达于伤害感受神经元上的河豚毒素不敏感型钠通道，在外周神经系统的痛觉信号传导中起着关键作用，是疼痛治疗的高选择性作用靶点。Nav1.8抑制剂通过阻断Nav1.8通道，阻滞痛觉信号由外周神经系统向中枢神经系统传递，从而产生镇痛作用，解锁全新的镇痛作用机制。

       而且，由于Nav1.8不参与中枢神经相关的活动，因此Nav1.8抑制剂不会存在类似阿 片类药物的成瘾性问题，也不会对运动、认知等功能产生影响。所以，近年来Nav1.8已成为非成瘾性镇痛药物开发冉冉升起的明星靶点。

       VX-548对NaV1.8具有高达30000倍的亚型选择性，并选择性产生抑制效应，安全性方面表现良好，在提供更好镇痛效果的同时，可以避免成瘾等副作用。因此，Nav1.8抑制剂有潜力成为镇痛赛道的新希望。如果VX-548后续能够证明这一靶点的可行性，无疑将大大提振对于新型镇痛药物研发的信心。

       Nav1.8抑制剂，国内布局情况

       我国止痛药行业发展较全球略晚，早期用药市场主要依赖进口。近年来中国药企在政策鼓励下针对止痛药潜在副作用进行改良，同时在Nav1.8赛道上走在前面的本土药企如下。

       恒瑞医药HRS-4800

       恒瑞医药的Nav1.8阻滞剂HRS-4800于2021年在国内获批开展临床试验，用于阻生齿拔除术后镇痛的研究，目前处于II期临床阶段。

       济民可信JMKX000623

       JMKX000623是济民可信子公司上海济煜医药研发的一款高选择性Nav1.8阻滞剂，在多个临床前动物疼痛模型中，JMKX000623均显示出显著的镇痛作用，并可减少阿 片类镇痛药物的用量，有望同时开发急性疼痛和慢性疼痛适应症。同时因高选择性，JMKX000623可减少目前临床上已上市镇痛药物的各种不良反应。JMKX000623于2022年在国内获批开展临床试验，拟定适应症为疼痛。

       海博为药业HBW-004285

       海博为药业研发的Nav1.8抑制剂HBW-004285，凭借其体内外良好的药代动力学性质、持续的镇痛效果、良好的选择性和安全性以及不需要前药修饰就可成药的显著优势，跻身全球Nav1.8抑制剂药物研发的第一梯队。HBW-004285在临床前头对头对比研究中较阳性对照物显示出突出优势，并于今年4月在国内获批开展临床试验，拟用于急/慢性疼痛的治疗。

       费米子科技FZ008-145

       广州费米子科技的FZ008-145是一款高选择性第二代Nav1.8抑制剂，具有强效、非成瘾性镇痛的优势。今年10月，FZ008-145已向CDE递交IND申请。

       目前慢性疼痛的治疗仍然是很棘手的问题，以Nav1.8为靶标研发的新型慢性疼痛镇痛药逐渐受到药理研究者和临床工作者的广泛重视，这为无成瘾性镇痛药的研究指出了新的发展方向。若VX-548能在后续研究中取得成功，镇痛药市场将迎来大变革。

       主要参考资料：

       1、https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-positive-results-phase-2-study-vx-548-treatment.

       2、《“3亿疼痛患者，4000亿市场”，一文深度了解止痛药行业》头豹，?2023-11-17.

       3、https://www.orion.fi/en/Orion-group/media/press-releases/2022/orion-enters-into-exclusive-agreement-with-jemincare-for-novel-non-opioid-drug-candidate-for-the-treatment-of-pain/?epieditmode=true.

       4、https://news.vrtx.com/news-releases/news-release-details/vertex-announces-publication-vx-548-positive-phase-2-proof.