近日，赛诺菲宣布，终止tusamitamab ravtansine（SAR408701，IBI-126）的全球临床开发计划。该决定主要基于该产品二线治疗CEACAM5阳性转移性非鳞状非小细胞肺癌（nsqNSCLC）的III期CARMEN-LC03研究中期分析数据。结果显示，与多西他赛相比，tusamitamab ravtansine作为单一疗法虽然总生存期 (OS) 趋势有所改善，但未达到无进展生存期（PFS）的双重主要终点。

       图片来源：赛诺菲官网

       Tusamitamab ravtansine是赛诺菲于2014年和Immunogen公司签订合作协议引进的一种由靶向CEACAM5的人源化抗体和细胞毒性药物美登素衍生物DM4结合而成的ADC药物，可以选择性地向表达CEACAM5的肿瘤细胞提供DM4并将其杀死，是目前该靶点进度最快的药物。

       2022年8月，信达生物与赛诺菲达成肿瘤领域战略合作，其中就包括引进tusamitamab ravtansine在中国的临床开发和独家商业化权益。根据协议条款，赛诺菲有权获得累计最高达8000万欧元的潜在里程碑付款，以及该产品在中国获批上市后基于净销售额的特许权使用费。目前，信达正在开展一项tusamitamab ravtansine联合信迪利单抗与tusamitamab ravtansine联合信迪利单抗+铂类化疗+培美曲塞治疗CEACAM5表达阳性nsqNSCLC患者的II期研究（CTR20231237）。

       图片来源：信达生物官网

       值得注意的是，2023年11月14日，赛诺菲与Seagen在Clinicaltrials.gov网站上注册了新一代CEACAM5 ADC药物SGN-CEACAM5C的Ⅰ期临床试验。该Ⅰ期临床试验计划入组410例包括直肠癌、非小细胞肺癌、胃癌和胰腺癌等多种实体瘤患者，预计将在2029年完成。

       SGN-CEACAM5C为2022年Sanofi和Seagen宣布合作的项目之一，今年AACR期间公布了其临床前数据。SGN-CEACAM5C的抗体部分由Sanofi进行研发，采用Seagen新一代的拓扑异构酶抑制剂TopoI inh作为payload。SGN-CEACAM5C在体外对多种CEACAM5表达肿瘤细胞中均表现出较强的杀伤活性。作为ADC药物，也表现明显的旁观者效应。

       CEACAM5靶向药物全球研发情况

       CEACAM5（carcinoembryonicantigen-related cell adhesion molecule-5）又名CD66e或CEA，是癌胚抗原CEA相关细胞粘附分子5，是一种与多种致癌活动有关的糖蛋白，参与细胞粘附、分化、增殖和存活，一直是公认的肿瘤标志物和癌症复发标志物。先前的研究表明，CEACAM5在多种实体肿瘤表面过表达，包括约20%的非小细胞肺癌（腺癌）患者、约90%的胃肠道、结直肠癌和胰腺癌样本、50%的乳腺癌样本。近几年随着研究的深入，CEACAM5已开始作为肿瘤靶点用于新药开发。

       目前，多项针对CEACAM5的药物处于临床或临床前阶段，由国内外的制药公司和科研机构合作开发，包括赛诺菲、信达生物、Immunomedics、罗氏、默克、安进、博安生物、礼新医药等，药物类型主要包括 ADC、双特异性抗体和嵌合抗原受体 T 细胞疗法。这些研究大部分集中在结直肠癌和其他胃肠道恶性肿瘤上。这里重点展示进入临床阶段的几项疗法。

全球部分进入临床阶段的CEACAM5靶向药整理

       Labetuzumab Govitecan

       Labetuzumab Govitecan是Immunomedics 开发的一款ADC药物，由抗CEACAM5单克隆抗体和SN-38通过PH敏感型连接子组成。SN-38是抗肿瘤药伊立替康的活性代谢物。目前处在临床I期，针对的适应症主要是结直肠癌。

       2017年8月17日，刊登在《Jlin Oncol》杂志上的Ⅰ/Ⅱ期试验研究评估了Labetuzumab govitecan 治疗复发或难治性转移性结直肠癌(mCRC)的效果该项试验研究入组了86例难治性结直肠癌患者(之前平均已经接受过5次治疗)，这些患者每周接受一次8和10 mg/kg的 Labetuzumab govitecan 治疗或在每个周期(以3周为一个周期) 的第 1周和第2周每周接受两次 4和6mg/kg的 Labetuzumab govitecan 治疗。结果表明38%的患者出现了不同程度的肿瘤缩小。一名患者取得了部分缓解，且持续缓解超过2年，42名患者达到了疾病稳定,中位总生存期为6.9 个月。这表明labetuzumab govitecan 单药治疗显示出可控的安全性和治疗活性。

       MEDI-565

       MEDI-565最初由Micromet公司(已被安进收购)开发，之后MedImmune公司(阿斯利康的子公司)获得了该药物的合作研发授权。MEDI-565（或称AMG 211）是一种双特异性T细胞衔接器（BiTE），也是一种较特殊的双特异性抗体，可识别并靶向T细胞和表达CEACAM5的肿瘤靶细胞，以活化T细胞并使其杀伤肿瘤细胞，最终达到抗肿瘤的目的。一项I期研究纳入了39例晚期胃肠道癌患者并给与MEDI-565治疗，最终11例患者达到疾病稳定。

       MG7-CART

       MG7是糖基化CEACAM5蛋白，是一种具有高特异性和敏感性的胃癌相关性抗原。MG7-CART是由吉凯基因开发的抗MG7抗体改造嵌合抗原受体疗法。吉凯基因在2017年AACR会议上展示的结果表明MG7-CART在胃癌肿瘤病人的PDX模型中能够显著抑制PDX肿瘤生长并清除了60%小鼠的肿瘤，治疗效果显著。目前处于临床I期研究,针对的适应症主要是结直肠癌和胃癌。

       结语

       虽然此次tusamitamab ravtansine折戟Ⅲ期临床，但赛诺菲表示将继续探索基于tusamitamab抗体的ADC和CEACAM5研究在几种癌症中的潜力。另外随着双抗和CAR-T细胞疗法等技术日愈成熟，CEACAM5靶点成药将指日可待！

       参考来源：

       1.Johnson Benny and Mahadevan Daruka, Emerging Role and Targeting of Carcinoembryonic Antigen-related Cell Adhesion Molecule 6 (CEACAM6) in Human Malignancies, Clinical Cancer Drugs 2015; 2(2).

       2.Pishvaian M et al (2016) Phase 1 dose escalation study of MEDI-565, a bispecific T-cell engager that targets human carcinoembryonic antigen, in patients with advanced gastrointestinal adenocarcinomas. Clin Colorectal Cancer 15(4):345–351

       3.Phase I/II Trial of Labetuzumab Govitecan (Anti-CEACAM5/SN-38 Antibody-Drug Conjugate) in Patients With Refractory or Relapsing Metastatic

       Colorectal Cancer. J Clin Oncol. 2017 Aug 17:JCO2017739011

       4.2022ASCO Abstract.Safety and efficacy of tusamitamab ravtansine (SAR408701) in long-term treated patients with nonsquamous non-small cell lung cancer (NSQ NSCLC) expressing carcinoembryonic antigen-related cell adhesion molecule 5 (CEACAM5).