近日，赛诺菲1类新药「SAR443122 硬胶囊」在国内获批临床，用于治疗溃疡性结肠炎。据悉，SAR443122是赛诺菲从Denali公司引进的一款RIPK1抑制剂，被开发用于治疗一系列神经系统疾病和全身炎症性疾病。

       目前，SAR443122在国外针对中重度亚急性或盘状/慢性皮肤红斑狼疮和中重度溃疡性结肠炎适应症的临床试验已进入2期临床。

       关于RIPK1靶点

       RIPK1，即受体相互作用丝氨酸/苏氨酸-蛋白激酶1，是一种多结构域蛋白，包括N末端激酶结构域、中间结构域和C末端死亡结构域，其中C端死亡结构域介导与其他含死亡结构域的蛋白质的同二聚和异二聚，N端激酶结构域介导反式自身磷酸化以促进自身激活。RIPK1广泛表达于各种细胞类型，其中脂肪、内皮、血管周围细胞簇中表达最为丰富，免疫细胞簇（树突细胞、巨噬细胞和T细胞）中也所表达。

       RIPK1具有双重免疫调节作用，一方面可作为支架促进MAPK和NF-κB信号通路激活，从而促进炎症反应、细胞存活，并抑制细胞凋亡；另一方面，异常调控的RIPK1激酶活性将造成细胞坏死。

       RIPK1是NF-κB促存活信号和细胞死亡信号转导的关键调控因子，而NF-κB 信号传导响应人类疾病中广泛的炎性和促死性刺激。研究发现，自身免疫疾病和肌萎缩侧索硬化症（ALS）等神经退行性疾病的病理样本中均存在RIPK1激酶的激活，抑制RIPK1激酶活性已在多种人类疾病动物模型中显示出功效。

       RIPK1抑制剂研究进展

       RIPK1被认为是一个极具前景的靶点，有望用于治疗自身免疫病、炎症、神经退行性疾病、缺血和急性疾病（例如重症新冠肺炎败血症）等多种疾病。目前，全球已出现多款在研RIPK1抑制剂，详见下表。

       • GSK2982772是全球第一个获批进入临床RIPK1抑制剂。GSK另一款RIPK1抑制剂GSK3145095具有优秀的药代药动学数据，被开发单药治疗晚期或转移性胰 腺导管腺癌，以及联合pembrolizumab或者其他抗癌药物治疗胰 腺导管腺癌、非小细胞肺癌、三阴乳腺癌以及黑色素瘤等多种实体瘤。

       • SAR443122是一款RIPK1靶向小分子抑制剂，具有外周限制性，不能穿过血脑屏障，被开发用于治疗自身免疫性疾病。而SAR443820是一种新型的中枢神经系统（CNS）渗透性小分子RIPK1抑制剂，具有穿越血脑屏障的潜力。在健康志愿者中进行的1期临床试验中，SAR443820在耐受性良好的剂量下，表现出与靶点的强力相互作用。SAR443820曾被FDA授予治疗ALS的快速通道资格。

       • GFH 312是国内首 个获准进入临床试验的RIPK1抑制剂。临床前实验数据显示：GFH 312在低剂量下可完全改善急性系统性炎症动物模型的死亡风险，并显著抑制神经系统炎症反应，使实验动物显著改善行动能力。澳大利亚完成的1期试验数据表明：GFH 312安全性、耐受性良好，并呈现出理想的药代动力学及药效动力学性质。2022年8月，GFH 312在美国获批2期临床，针对外周动脉疾病伴间歇性跛行患者。

       • R552是每天一次口服的RIPK1抑制剂，临床前研究被证实可以在小鼠中预防关节和皮肤炎症。目前，已在健康人群中完成1期安全性测试试验，与竞品相比，显示出潜在的best-in-class的治疗状态。

       • SIR1-365是维泰瑞隆申报的首 个新药，已在动物试验中显示出预防或减轻一系列疾病进展的潜力，包括多发性硬化（EAE模型）、阿尔茨海默病、ALS、SIRS等。而且，在美国，SIR1-365还登记开展一项用于COVID-19重症患者治疗的1期临床。

       • RI-962是华西医院杨胜勇团队开发的选择性RIPK1小分子抑制，在TNFα诱导的全身炎症反应综合征（SIRS）和DSS诱导的炎症性肠病（IBD）的小鼠模型上评价RI-962体内效果的研究结果显示：RI-962通过抑制RIPK1激酶活性进而改善了TNFα诱导SIRS和DSS诱导的IBD损伤。

       而且，围绕上述药物，企业间还达成了数项交易：2018年10月，赛诺菲与Denali就SAR443122、SAR443820两款RIPK1抑制剂达成了全球开发和商业化合作，交易金额超11.25亿美元；2021年2月，礼来与Rigel Pharmaceuticals签订一项全球独家许可和战略合作协议，共同开发RIPK1激酶抑制剂R552，交易金额达9.6亿美元。

       总结

       整体来看，在研RIPK1抑制剂多处于早期临床，主要被开发用于治疗自身免疫性疾病、炎症性疾病以及神经系统退行性疾病等，而适应症主要取决于RIPK1抑制剂是否具有脑渗透性。不过新药研发是一个高风险项目，RIPK1抑制剂的研发也不例外，目前毒 性问题似乎是困扰RIPK1抑制剂的重要障碍，DNL747、DNL104、GSK3145095、GSK2982772四款RIPK1抑制剂已先后终止。