近日，辉瑞、美国政府以及其他公司向美国最高法院提交了简报，支持赛诺菲/再生元与安进公司就PCSK9抑制剂的专利再次对簿公堂。两家公司的PCSK9抑制剂专利之战再次进入人们的视野。今天我们透过这次专利之战，来重点看下明星降脂靶点PCSK9在国内的研发进展情况。

       明星降脂靶点：PCSK9

       PCSK9基因最早于2003年被报道，有研究发现，PCSK9对于维持体内胆固醇稳态发挥着重要作用。PCSK9 即前蛋白转化酶枯草溶菌素 9，又称为神经细胞凋亡调节转化酶－1（NARC1），主要在肝 脏、小肠和肾 脏中表达，是前蛋白转化酶家族的第9大成员，主要来源于人体肝 脏细胞，是他汀类药物之后公认最有效的明星降脂靶点。

       根据PCSK9的作用机制，PCSK9可以与低密度脂蛋白受体（LDLR）结合，后者是清除体内LDL-C（低密度脂蛋白，即坏胆固醇）的关键。当血液经过肝 脏时，肝细胞表面的LDLR会与LDL结合，进而降低血液中LDL-C水平。但是当PCSK9存在时，由于其与LDLR亲和力更强，会优先与LDLR结合，导致体内LDL-C堆积，造成血液中胆固醇含量超标。因此，降低血脂的关键在于抑制PCSK9与LDLR的结合。

       专利之战的前世今生

       2007年，安进公司的科学家首次披露PCSK9的晶体结构，并证实PCSK9可通过与LDL-R的紧密结合发挥作用。当时科学家设想，是否可以开发一款可阻断PCSK9与LDL-R结合的抗体，提高LDL-C的清除率，从而降低血浆内LDL-C水平，防止心血管疾病的发生，PCSK9抑制剂由此应运而生。

       顺着这个逻辑，再生元科学家开发的REGN727/SAR236553 (即Praluent，Alirocumab，阿利西尤单抗)很快披露早期临床数据。Alirocumab是由赛诺菲和再生元联合研发的一款针对PCSK9的单克隆抗体，临床研究显示，在治疗高胆固醇血症或临床动脉粥样硬化性心血管疾病患者中，治疗12周后，Alirocumab组患者的LDL-C水平平均降低 27%，而安慰剂组则平均升高了9%。

       2015年7月，Alirocumab获FDA批准上市，用于联合他汀类药物治疗杂合性家族性高胆固醇血症或临床动脉粥样硬化性心血管疾病成年患者。

       同时，安进也研发了一款靶向PCSK9蛋白的全人源IgG2单克隆抗体Evolocumab（Repatha，依洛尤单抗），在一项名为FOURIER的研究中，在他汀类药物治疗的基础上，Evolocumab显著降低了心血管疾病死亡、中风、心肌梗塞的发生风险，Evolocumab降低LDL-C水平平均为59%，远高于对照组。2015年8月，Evolocumab获FDA批准上市。

       值得一提的是，在美国市场，安进在PCSK9的角逐战中本来一路领跑，有望率先上市。但赛诺菲/再生元在FDA审评期间，使用了从BioMarin获得的优先审评券（6750万美元购得），从而缩短了审批时间，最终率先获FDA批准上市。双方或许就此结下"梁子"，安进一心想在专利战上打败赛诺菲。

       2014年，安进向美国特拉华地方法院起诉赛诺菲/再生元，称其PCSK9单抗药物Praluent侵犯了安进Repatha的3个美国专利（专利号为No. 8563698，8829165和8859741）。对此，赛诺菲/再生元表示，Praluent与Repatha结构并不一致，他们没有侵犯安进Repatha的专利。

       安进再出招，认为虽然Praluent与Repatha结构不一致，但是表位与Repatha专利保护的表位重叠，赛诺菲/再生元侵犯了其相应专利，并对Praluent申请永 久禁令。2016年，美国法院裁定安进专利要求有效，并宣布对Praluent实施永 久禁令，禁止其在美国市场生产及销售，并延迟30天执行。

       2019年，赛诺菲/再生元再次上诉，并说服法官安进Repatha两项专利权要求无效。2021年，安进上诉要求推翻此裁决，案子被提交到美国最高法院。至此，两家公司的专利争夺战愈发激烈，艾伯维、BMS、辉瑞、礼来等一众大药企也参与其中。

       案件最终如何裁定尚不得而知，那么对于中国药企来说，在PCSK9的布局方面进展如何呢？

       PCSK9国内研发进展

       目前，全球上市的PCSK9抑制剂共有3个，除了安进的evolocumab、赛诺菲/再生元的alirocumab外，还有诺华的inclisiran。

       与前两者不同，诺华的inclisiran是一款长效siRNA药物，于2020年12月获FDA批准上市。作为首 款靶向PCSK9的siRNA药物，inclisiran拥有独特的GaINAc递送系统，进入肝细胞后，inclisiran与RNA诱导沉默复合体（RISC）结合，并在反义链的介导下与编码PCSK9蛋白的mRNA结合，抑制PCSK9蛋白的产生。在一项名为ORION-9的III期研究中，结果显示，inclisiran较安慰剂显著降低杂合子家族性高胆固醇血症

       患者LDL-C水平47.9%；在既往已接受他汀或他汀+依折麦布降脂治疗但LDL-C仍高于70 mg/dL的动脉粥样硬化性心血管疾病患者中，研究显示 inclisiran可进一步降低LDL-C约52.3%, 且总体安全性良好。

       此外，inclisiran 的独特优势在于，其通过直接阻止肝 脏生产 PCSK9 蛋白，可实现长效给药（前 3 个月完成 2 次注射后，后续每半年打一针），比 PCSK9 单抗的用药频率更低，大大提高了患者的用药便利性。

       目前，Repatha与Praluent已先行进入中国，inclisiran也已在华申报，进一步刺激了本土创新的发展，不少国内药企投入PCSK9新药研发当中。其中信达生物的IBI306进度最快，已于2022年6月递交上市申请。另外，恒瑞医药的SHR-1209、君实生物的JS002、康方生物的AK102均处于 Ⅲ期临床。

       Tafolecimab是由信达自主研发的用于治疗高胆固醇血症的抗PCSK9重组全人源单克隆抗体，通过抑制其对肝 脏细胞表面LDL-R的结合，维持肝细胞表面LDL-R的表达，进而降低LDL-C水平。临床研究显示，tafolecimab具有良好的安全性、耐受性及疗效，在所有接受tafolecimab给药的健康受试者和高胆固醇血症受试者中LDL-C均发生降低，而且其潜在给药间隔可达6周至8周。

       SHR-1209是恒瑞医药开发的一款抗PCSK9单抗，主要针对高胆固醇血症进行治疗。同样的，SHR-1209也可以进行较长间隔给药。目前，SHR-1209处于III期临床研究阶段。

       JS002是君实生物开发的一款重组人源化抗PCSK9单抗，拟用于原发性高胆固醇血症和混合型高脂血症的治疗。临床研究结果显示，JS002具有良好的安全性和耐受性，降脂效果显著。

       此外，在口服PCSK9抑制剂研发领域，国内药企方面，西威埃医药、嘉越医药和信立泰三家公司正在布局。其中进展最快的是西威埃医药，其自主研发的CVI-LM001是一款口服小分子PCSK9抑制剂，正处于II期研究阶段。之前的研究显示，CVI-LM001安全性好、耐受性和药代动力学特征优异。

       Nature曾将PCSK9评为最 具临床应用前景的治疗靶点之一。除了口服药和长效制剂的研发外，目前对于PCSK9抑制剂的研发，还有基因编辑疗法。2021年5月19日，Nature期刊发表宾大与Beam Therapeutics科学家合作发表的研究文章，通过CRISPR体内基因编辑PCSK9，可以实现一次给药终生有效的目标。

       毫无疑问，随着对PCSK9作用机制研究的深入，未来将有更多作用机制的药物被研发出来，而PCSK9赛道也将迎来千帆竞技的新时代。无论如何，受益的最终是患者，这就是创新药研发的意义所在。关于安进、赛诺菲专利之争结果如何，我们将持续追踪关注。

       参考来源：

       1. https://endpts.com/us-government-pfizer-and-others-side-with-sanofi-and-regeneron-in-suprem；

       2. 孙丰翠，张世昭.PCSK9抑制剂调脂作用的研究进展[J].中国新药与临床杂志,2021.06.01.

       3. 菊英,王箴.降脂领域的新星--PCSK9抑制剂[J].临床心血管病杂志,2017,33(9):821-824；

       4. Abifadel M, Varret M, et al. Mutations in PCSK9 cause autosomal dominant hypercholesterolemia. Nat Genet. 2003; 34: 154-156；

       5. Pasta A, Cremonini A L, Pisciotta L, et al. PCSK9 inhibitors for treating hypercholesterolemia[J]. Expert opinion on pharmacotherapy, 2020, 21(3): 353-363.