据BMS的三季报显示，今年前三季度，旗下Sotyktu（氘可来昔替尼）累计销售额已达1.07亿美元，其中仅三季度营收就达到6600万美元，超过此前预期的4350万美元，相关机构预测Sotyktu的销售峰值有望突破30亿美元。

       Sotyktu是BMS研发的全球首 个口服选择性酪氨酸激酶 2（tyrosine kinase 2，TYK2）变构抑制剂，于2022年9月获批用于成人中重度斑块状银屑病的治疗。今年10月9日，Sotyktu获中国国家药监局（NMPA）批准（商品名：颂狄多）上市，用于成人中重度斑块状银屑病患者。

       JAK家族异类——TYK2

       TYK2是JAK家族（还包括JAK1，JAK2，JAK3）的一员，由于TYK2是JAK家族中最早被发现的一个，当时还没有JAK家族的概念，因此未按照JAK来命名，这也使得TYK2成为JAK家族里的一个"异类"。

       研究发现，JAK家族激酶介导的JAK-STAT信号通路会调控多个细胞因子和炎症通路，它参与细胞的增殖、分化、凋亡及免疫调节等。所以靶向JAK家族激酶，就有可能全面干预这些发病机制。因此，JAK激酶家族成为药物研发的热点。

       目前，已有多款JAK抑制剂上市：Incyte/诺华的JAK1/2抑制剂芦可替尼（Ruxolitinib）、辉瑞的pan-JAK抑制剂（泛JAK抑制剂）托法替布（Tofacitinib）、礼来/Incyte的巴瑞替尼(Baricitinib)、安斯泰来的培非替尼（Peficitinib）、BMS的菲卓替尼（Fedratinib）、艾伯维的乌帕替尼（Upadacitinib）、吉利德的非戈替尼（Filgotinib）、辉瑞的阿布昔替尼（Abrocitinib）等。

       但是无论是pan-JAK抑制剂，还是高选择性的JAK抑制剂，均逃不开FDA黑框警告的命运。直到TYK2抑制剂氘可来昔替尼的上市，打破了JAK抑制剂黑框警告的魔咒。

       TYK2靶点的优势

       2022年9月，FDA批准BMS的TYK2抑制剂Sotyktu（氘可来昔替尼）上市，用于治疗中度至重度银屑病，无JAK抑制剂常见的安全警告。

       这与TYK2更为聚焦的作用机制相关。与JAK1/2/3家族成员参与更广泛的全身信号通路，还负责调控造血、脂代谢等生理功能相比，TYK2几乎只影响免疫相关的信号传导，对其他细胞因子干扰较小，因而成药安全性更好。

       具体地说，TYK2主要介导适应性（IL-12，IL-23）和先天（I型干扰素）免疫反应中的炎症细胞因子信号传递，参与多种银屑病相关疾病的病理过程的同时，对其他细胞因子干扰较小。因此，针对银屑病治疗，TYK2是相对其他JAK更加精准和安全的靶点。

       巧妙设计的Sotyktu

       另外，对于Sotyktu来说，其安全性还有赖于"变构抑制"的新颖机制。一般来说，传统的JAK抑制剂主要在JAK激酶活性结构域（JH1）上抢占ATP的结合位点，使其无法与ATP结合，来达到抑制激酶的磷酸化激活目的，进而阻断JAK信号通路。由于这些结合位点结构相似，非常容易造成脱靶现象的产生，进而引起毒副作用。

       而变构抑制则是指氘可来昔替尼通过结合TYK2的调节结构域（JH2），而非JH1，使TYK2构象发生变化而失去活性，以此达到阻断其介导的下游细胞内信号通路及炎症反应的作用。其巧妙之处在于，Sotyktu通过变构抑制的方式，与TYK2异质性更强的JH2结构域结合，通过改变其活性结构域的构象，实现针对TYK2的精准靶向抑制，在高选择性抑制TYK2活性的同时，不影响JAK1/2/3激酶驱动的细胞应答。

       TYK2抑制剂研发现状

       基于良好的疗效和安全性，Sotyktu上市后获得快速放量，这也激起了药企的热情。纵观全球，已有多家药企布局TYK2抑制剂的开发。

       进度靠前的有Nimbus公司的TYK2抑制剂NDI-034858。Nimbus是一家生物制药公司，主要通过使用计算机技术加快药物发现和研发。在临床前研究中，NDI-034858表现出极强的选择性；在临床I期研究中，NDI-034858耐受性良好。

       2022年12月13日，武田与Nimbus就NDI-034858达成一笔总金额60亿美元的合作（首付款40亿美元），收购后将其更名为TAK-279。今年9月，TAK-279达到II期终点（银屑病），目前即将进入临床III期。

       另外精准免疫学公司Alumis公司的TYK2抑制剂ESK-001也在I期研究中表现出对TYK2的选择性、完全和持续抑制，对JAK1/2/3没有抑制作用，迄今为止没有观察到与JAK相关的安全事件。

       国内百济神州（BGB-23339）、诺诚建华(ICP-488)的TYK2抑制剂也已进入I期临床。另外恒瑞医药、先声药业、正大天晴、齐鲁制药等均有布局。

       主要参考资料：

       1、Morris R, Kershaw N J, Babon J J. The molecular details of cytokine signaling via the JAK/STAT pathway[J]. Protein Science, 2018, 27(12): 1984-2009.

       2、Zhou Y, Li X, Shen R, et al. Novel Small Molecule Tyrosine Kinase 2 Pseudokinase Ligands Block Cytokine-Induced TYK2-Mediated Signaling Pathways[J]. Frontiers in immunology, 2022, 13: 884399.

       3、Strober, B., et al., Deucravacitinib versus placebo and apremilast in moderate to severe plaque psoriasis: efficacy and safety results from the 52-week, randomized, double-blinded, phase 3 POETYK PSO-2 trial. J Am Acad Dermatol, 2022.