3月5日，C4 Therapeutics（C4T）宣布已与德国默克（Merck KGaA）签订一项许可和合作协议，合作开发针对C4T在其内部发现管线中推进的两个关键致癌蛋白靶点的靶向蛋白降解剂。根据协议条款，C4T将收到1600万美元的前期付款。德国默克将资助C4T的发现研究工作。C4T有可能在整个合作中获得高达大约7.4亿美元的发现、监管和商业里程碑付款。

       作为合作的一部分，C4T将利用其专有的TORPEDO平台发现针对合作伙伴感兴趣的致癌蛋白的降解剂。德国默克将负责这些项目产生的候选药物的临床开发和商业化。

       关于蛋白降解剂

       蛋白降解剂是一类双功能或多功能的小分子化合物，它们能够同时与目标蛋白质和一个泛素连接酶（E3 ligase）结合，从而诱导目标蛋白质被泛素化并送入蛋白酶体进行降解。

       泛素化是一种翻译后修饰过程，即在蛋白质上连接一个或多个泛素分子，从而改变蛋白质的稳定性、互作性或定位。蛋白酶体是一种多亚基的大分子复合物，它能够识别并降解被多泛素化的蛋白质。通过这种方式，蛋白降解剂可以实现对目标蛋白质的完全清除，而不仅仅是暂时性的抑制。

       目前，只有不到15%的蛋白质被认为能够与传统小分子抑制剂结合成药，而靶向蛋白质降解技术则能够从根本上突破这一局限，有能力推动大量的"不可成药"或"难成药"靶点实现成药可能。

       而基于泛素化蛋白酶体系统的靶向蛋白降解技术主要包含（Proteolysis-targeting chimera）PROTAC和分子胶水。

       目前，在蛋白质降解剂领域，国内生物医药企业百济神州、开拓药业、海思科等临床进展居前，国际大型药企如辉瑞、阿斯利康、默沙东等已抢先进行全球布局，而在海外新兴药企中，Arvinas、C4 Therapeutics、Nurix Therapeutics、Kymera Therapeutics等生物技术公司正在围绕蛋白质降解剂展开激烈竞争，其中，C4 Therapeutics以丰富的新药管线赢得了诸多关注。

       牵手C4T：默沙东进军DAC,贝达进一步布局肺癌领域

       去年12月12日，C4 Therapeutics宣布已与默沙东签订独家许可和合作协议，开发抗体偶联降解剂（DAC），这是一种新兴的治疗模式，旨在选择性靶向和中和癌症细胞中的致病蛋白。虽然该合作首付款不高，只有1000万美金，但最终的潜在付款总额达到了25亿美金。

       C4T将负责使用其专有的 TORPEDO^®平台在发现阶段开发降解剂有效载荷，默沙东将负责抗体偶联，以在发现阶段创建 DAC，进行临床前和临床开发以及商业化。凭借这次合作默沙东正式跨进DAC赛道。

       传统的抗体偶联物（Antibody Drug Conjugates，ADC）由三部分组成：靶向特定抗原的单克隆抗体，具有细胞毒性的载荷（payload），以及将两者连接起来的化学连接子（linker）。当ADC的载荷由细胞毒药物变为靶向蛋白降解剂（Targeted Protein Degrader，TPD）时，就称为抗体偶联降解剂（DAC）。DAC 经历与 ADC 相似的内化过程，DAC 在溶酶体中释放载荷TPD，TPD通过泛素化-蛋白酶体途径降解细胞内的目标蛋白。理论上来说，DAC药物具有克服ADC和PROTAC缺点的潜力。

       去年5月，贝达药业以协议总金额为4.32亿美元引进C4T的EGFR L858R降解剂CFT8919，这是一款靶向EGFR L858R的变构BiDAC降解剂，具有口服生物利用度。L858R突变患者对奥希替尼以及其他EGFR抑制剂产生耐药，CFT8919 有望治疗奥希替尼等耐药的NSCLC患者。去年年底，CFT8919片已获得CDE临床试验默示许可，拟开发用于治疗携带EGFR突变的局晚期或晚期非小细胞肺癌（NSCLC）患者。引进CFT8919是贝达药业继一代、三代、四代小分子及EGFR/cMET双抗后，在肺癌EGFR通路布局的另一重要补充。

       C4 Therapeutics究竟有何魅力？

       C4 Therapeutics成立于2015年，总部位于美国马萨诸塞州剑桥市，公司聚焦蛋白质降解剂研发领域，专注于利用人体对蛋白质水平的自然调节过程来开发新的治疗候选药物，用于治疗癌症、神经退行性疾病以及其他疾病。目前，其药物研发平台TORPEDO^®已展现出强大的生产力，在此平台下诞生的多款癌症相关蛋白降解剂药物已推进至临床试验阶段。

       C4 Therapeutics搭建的其核心技术平台TORPEDO ，通过一种全新定量方法来发现可以靶向致病蛋白的降解分子。TORPEDO 的全称为"Target ORiented ProtEin Degrader Optimizer"，平台以E3泛素连接酶Cereblon为核心展开研究，从设计、分析、预测三方面入手，进行高效精确的降解剂药物开发，并对有效的候选药物进行筛选。

       通过TORPEDO®，C4T主要开发了两种蛋白质降解剂：MonoDAC（分子胶）和BiDAC（PROTAC），希望通过量身定制的方法靶向降解不同的靶蛋白。其中，MonoDAC是单功能降解激活化合物，它通过与E3泛素连接酶结合并在其上产生"胶水"来增强E3与靶蛋白的结合效力，这类化合物能够降解不可接近的靶蛋白，又被称为分子胶降解剂；而BiDAC是双功能降解激活化合物，其设计使降解分子的一端与致病靶蛋白结合，另一端与E3连接酶结合，BiDAC也被称为"异双功能降解剂"，也就是PROTAC。与MonoDAC相比，BiDAC由于有3部分组成，因此分子量较大，这两种降解剂各具优势，在应用场景上能够做到强力互补。

图片来源：C4 Therapeutics官网

       除了合作药物CFT8919外，C4 Therapeutics还在重点推进在两款自有药物CFT7455、CFT1946的临床研究。

图片来源：C4 Therapeutics官网

       CFT7455是一种口服增强型的IKZF1/3蛋白降解剂（分子胶），用于治疗复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）和复发难治性非霍奇金淋巴瘤（R/R NHL）。来那度胺、泊马度胺等药物上市多年后被证明是一种IKZF1/3（多发性骨髓瘤肿瘤细胞生长中重要的转录因子）降解剂。目前处于I期临床阶段，初步数据表明其抗肿瘤活性还是符合预期的，但初始剂量引发严重的中性粒细胞减少副作用，安全窗过于狭窄。

       CFT1946是BRAF V600X突变体的选择性蛋白降解药物，专门针对V600X 突变的黑色素瘤、非小细胞肺癌（NSCLC）、结直肠癌等实体瘤。在临床前研究中，CFT1946导致BRAF-V600E突变体的降解，显著抑制MAPK信号传导，并且在降低BRAF-V600E细胞生存能力的同时并未影响野生型BRAF细胞。在BRAF-V600E小鼠肿瘤模型中，CFT1946也导致肿瘤显著缩小。这种靶向BRAF突变体的蛋白降解策略有望更为有效地阻断BRAF突变体介导的信号传递，获得更为持久的疗效。目前也处于I期临床阶段。

       参考来源

       1. 企业官网

       2. Dragovich P S. Degrader-antibody conjugates[J]. Chemical Society Reviews, 2022, 51(10): 3886-3897

       3. Targeted Protein Degradation and Induced Proximity: Molecular Glues Landscape in Drug Discovery

       4. Dong G, Ding Y, He S, Sheng C. Molecular Glues for Targeted Protein Degradation: From Serendipity to Rational Discovery. J Med Chem. 2021 Aug 12;64(15):10606-10620.