就药物研发而言，创新就是一切。ADC的热度还未散去，其"胞兄"AOC就已走向台前。抗体寡核苷酸偶联物（AOC）是指利用抗体将治疗性寡核苷酸递送至特定细胞或组织，从而减少治疗患者疾病所需的药物量以及解决不可靶向和寡核苷酸递送问题。

       寡核苷酸与靶向配体的偶联还可以改善寡核苷酸的药代动力学特性并扩大其应用范围。与传统寡核苷酸疗法相比，AOC增强了药物的生物分布和改善递送，还有助于减少寡核苷酸类药物可能造成的血小板减少的毒性。目前这一赛道的布局药企主要集中在海外，包括Avidity Biosciences，Dyne Therapeutics等。从企业的管线布局上，可以了解AOC药物的研发近况。

       Avidity Biosciences

       Avidity Biosciences成立于2013年，位于美国加利福尼亚州，是AOC先驱。Avidity 的AOC平台技术通过实验及跟踪数据，建立了具有自主研发的AOC平台，该平台整合了寡核苷酸疗法、RNA过程调控、抗体工程和共轭以及先进的给药技术，以期将寡核苷酸输送到目标组织。目前，公司在研管线中有三款产品处于临床阶段：AOC1001、AOC1020、AOC1044。

       AOC1001是第一个进入临床的AOC药物，用于治疗 1 型肌营养不良症 (DM1)。AOC1001由靶向转铁蛋白受体1（TfR1）的单抗、连接子、靶向强直性肌营养不良蛋白激酶（DMPK）mRNA的siRNA组成。

       在I/II 期临床中，AOC 1001实现了将RNA递送到肌肉组织的目标，所有患者的致病基因DMPK都有所下降，下降的平均幅度为45%。FDA和欧盟均已授予AOC1001用于治疗DM1的孤儿药资格认定，且FDA已授予其快速通道资格。

       AOC1020是一款由TfR1抗体与靶向DUX4 mRNA的siRNA偶联而成的AOC药物，被开发用于治疗面肩肱型肌营养不良症（FSHD）。FSHD是一种临床上常见的遗传性肌肉疾病之一，由骨骼肌中DUX4基因的异常表达引起，通过一系列下游事件导致骨骼肌萎缩和肌肉功能受损，目前还没有相应治疗药物获批。

       临床前数据显示，AOC1020可抑制DUX4 mRNA的表达，从而降低DUX4蛋白水平，减少下游基因表达。目前AOC1020正在进行I/II期临床研究。

       AOC1044用于治疗44号外显子跳跃突变的杜氏肌营养不良症（DMD），这是一种罕见的遗传性疾病，因负责生成肌营养不良蛋白的基因发生突变引起。AOC 1044旨在向骨骼肌和心脏组织提供磷酸二酰胺吗啉低聚物（PMO），从而恢复DMD基因的阅读框架，并使较小但仍有功能的肌营养不良蛋白得以产生。目前，AOC 1044正在针对DMD44患者进行I/II 期临床试验评估。

       Dyne Therapeutics

       Dyne Therapeutics 成立于2018年，总部位于马萨诸塞州。Dyne Therapeutics凭借其专有的FORCE平台开发AOC药物，可以实现向肌肉组织靶向给药、延长给药间隔时间、可重复给药、可针对疾病的遗传基础阻止或逆转疾病的发展。

       同Avidity 一样，Dyne公司的研发管线聚焦于三大罕见肌肉疾病：DM1、DMD、FSHD。公司在研产品主要有三款：DYNE-101、DYNE-251、DYNE-301。

       DYNE-101由专有的 Fab 与反义寡核苷酸 (ASO) 连接组成。旨在通过降低细胞核中突变DMPK RNA的水平，解决DM1的遗传基础问题。在非人灵长类动物中，DYNE-101显示出良好的安全性，并通过显著减少野生型DMPK RNA证明了其增强的肌肉分布。

       2023年5月，EMA授予DYNE-101孤儿药资格认定。目前，DYNE-101正在进行I/II期全球多中心临床研究。

       DYNE-251 由专有的Fab与PMO连接组成。在临床前研究中，DYNE-251在mxd小鼠模型中使基因发生跳跃的能力持久，诱导骨骼肌和心肌中的肌营养不良蛋白表达从而减少肌肉损伤、增加肌肉功能。

       2022年，FDA授予DYNE-251快速通道资格，用于治疗适合外显子51跳跃突变的DMD。目前，DYNE-251正在I/II期DELIVER全球临床试验中进行评估。

       DYNE-301由专有的Fab与ASO连接组成，旨在通过减少肌肉组织中DUX4的表达来解决FSHD的遗传基础。Dyne获得的概念验证数据显示，DYNE-301能降低FSHD患者DUX4生物标志物的表达。

       除以上两家公司外，布局AOC赛道的海外药企还有Tallc Therapeutics、Denali Therapeutics等。Tallc 公司主要聚焦于肿瘤适应症，其技术平台可提供有效的Toll样受体（TLR9）激动剂（T-CpG），通过选择T-CpG偶联合适的细胞靶点和抗体，激活局部肿瘤微环境中或全身的特异性免疫细胞群。Denali 公司专注于神经退行性疾病，公司开发了专有的转运载体技术平台，能够使治疗用生物大分子更有效地穿过血脑屏障，包括抗体、蛋白质和寡核苷酸，从而将这些生物大分子传递到大脑。

       国内布局AOC领域的药企较少，迦进生物在这一领域一枝独秀。公司专注于以偶联方式实现小核酸的肝外递送，将罕见病、肿瘤、中枢神经系统疾病作为首要布局方向。公司核心产品CGB1001已经在临床前动物实验中取得了积极的数据，适应症为1型肌强直性营养不良。

       AOC疗法通过将成熟的单克隆抗体技术与寡核苷酸疗法的精确性和有效性相结合，进入以前无法治疗的组织和细胞类型，从而为当前缺乏有效治疗手段的各种严重疾病提供潜在的治疗选择。与当下热门的ADC、双抗相比，AOC赛道竞争压力小，市场前景广阔，值得押注。

       主要参考资料：

       1、Avidity biosciences receives FDA Orphan Drug Designation for AOC 1044 for treatment of Duchenne Muscular Dystrophy in people with mutations amenable.

       2、Kalina Paunovska, et al. Drug delivery systems for RNA therapeutics. Nat Rev Genet. 2022 May;23(5):265-280. doi: 10.1038/s41576-021-00439-4.

       3https://www.biospace.com/article/releases/avidity-biosciences-receives-fda-orphan-drug-designation-for-aoc-1020-for-the-treatment-of-facioscapulohumeral-muscular-dystrophy/.