近日，Day One biopharmacticals宣布已与MabCare Therapeutics （麦科思生物）就一款靶向蛋白酪氨酸激酶7（PTK7）的新型ADC候选药物MTX-13（DAY301）达成独家许可协议。Day One拥有MTX-13大中华区以外的全球独家开发、制造和商业化权利。
根据许可协议条款，MabCare将获得5500万美元的预付款，并有资格获得额外11.52亿美元的开发、监管和商业里程碑付款，以及大中华地区以外净销售额低至中个位数版税。
MTX-13由MabCare Therapeutics和上海普众发现（Multitude Therapeutics）共同开发，采用了普众的T moiety ADC技术平台，以Exatecan作为payload，VA linker，通过PSAR（聚肌氨酸，Polysarcosine）亲水侧链增加整个ADC分子的亲水性。临床前数据显示，MTX-13拥有良好的体内药效和毒理表现，猴HNSTD≥30 mg/kg，治疗窗口比cofetuzumab pelidotin宽4-5倍。
2024年4月，美国FDA批准了DAY301的IND申请，Day One预计在2024年第四季度或2025年第一季度在I期研究中进行首例受试者给药。DAY301的首次人体试验（FIH）采用的临床方案是BOIN设计，能够更加准确地判断MTD。
PTK7：肿瘤潜力靶点
蛋白酪氨酸激酶7（Protein tyrosine kinase 7，PTK7）是一种多功能调节因子，参与胚胎生成管形成和各种干细胞功能。除了在胚胎发生和干细胞功能中具有重要作用，PTK7与肿瘤的发生、发展和浸润有关，在多种癌症中均出现高表达包括食道癌、卵巢癌、肺癌和子宫内膜癌，以及神经母细胞瘤、横纹肌肉瘤和骨肉瘤等儿科癌症。, 且与患者预后差有关。PTK7在正常组织或器官中的表达有限，使其成为一个有吸引力的靶点。
PTK7位处WNT信号、VEGF信号和干细胞生物学的十字路口，其在各类癌症中的参与作用已经被研究。PTK7是WNT家族配体的共受体，可以将WNT信号类转换为非典型的WNT/PCP信号级联。作为一种重要的跨膜受体蛋白，PTK7参与Wnt和VEGF信号通路的调节，影响着细胞的极性、运动、迁移和侵袭、组织再生和伤口愈合等。
疗效不佳，艾伯维/辉瑞无奈放弃首款PTK7 ADC
Cofetuzumab Pelidotin是全球首款靶向PTK7的ADC药物，最初由Stemcentrx研发，该公司与辉瑞在2015年达成合作开发，该药物命名为PF-06647020。2016年，艾伯维豪掷58亿美元，收购了Stemcentrx。
PF-06647020（cofetuzumab pelidotin）可以将auristatin微管抑制剂有效载荷（Aur0101）递送到表达PTK7的靶细胞中，进而引发微管断裂，诱导有丝分裂阻滞（G2-M期）和细胞凋亡。临床前研究表明，在给予PF-06647020后，PDX模型中肿瘤持续消退，具有比标准化疗更强的抗肿瘤活性。此外，一系列移植实验表明，使用PF-06647020治疗可降低肿瘤起源细胞的频率。在最初的I期临床试验中，每2～3周给药一次的PF-06647020在局部晚期/转移性、PTK7阳性NSCLC、TNBC和铂耐药OvCa患者中具有可耐受的安全性和初步临床活性。
有了良好的初步结果，辉瑞和艾伯维于2020年2月开启了临床Ib期试验，评估其在表达PTK7的复发性NSCLC患者中的抗肿瘤活性和安全性。然而这次的结果却不尽如人意，在2023年ESMO上，公布了Cofetuzumab Pelidotin临床1b期初步数据， NSCLC患者总体（n=56）ORR有限，为19.6%，而非鳞状EGFR野生型亚组的ORR达到30%，mPFS为5.5个月。2023年8月，这条管线从艾伯维的官网上消失了。同年10月，辉瑞也宣布终止了该药物的后续开发。Cofetuzumab Pelidotin成为了一枚弃子。
PTK7 ADC研发：小荷才露尖尖角
在PTK7 ADC的研发上，先驱艾伯维和辉瑞已经倒下，而国内药企正在抢占赛道。除了普众发现的MTX-13外，普方生物的PRO-1107目前全球进展最快，处于临床1/2期，科伦博泰的SKB518近期已在国内获批临床，百奥赛图的两款PTK7双抗ADC BCG-033 (PTK7/TROP2)和BCG017(PTK7/EGFR)处于临床前阶段,并在今年AACR年会上亮相。
普方生物PRO-1107
PRO1107是一款针对PTK7（蛋白酪氨酸激酶7）的抗体偶联药物（ADC），在治疗包括食管癌、胃癌、结直肠癌、三阴性乳腺癌、肺癌、卵巢癌等多种肿瘤中显示出巨大潜力。
PRO1107的创新之处在于其高度特异的靶向性和优异的药代动力学特征。其采用MMAE作为有效载荷，借助普方生物自主研发的新型亲水性载荷连接子LD343，达到了高DAR值（药物-抗体比率）8，从而有效地将药物传递至肿瘤组织，同时保持良好的稳定性和可裂解性。这些特性使PRO1107在临床试验中显示出前所未有的潜力。SITC 2023会议上，普方生物公布了PRO-1107的临床前数据，与艾伯维/辉瑞Cofetuzumab pelidotin的临床前头对头研究数据显示，PRO-1107在抗肿瘤活性和耐受性上优于Cofetuzumab pelidotin，并且还具有旁观者效应。
目前，PRO1107正在美国进行临床1/2期研究，重点评估其在晚期实体瘤患者中的安全性、耐受性和抗肿瘤活性。今年2月，PRO1107获NMPA临床批准，用于治疗实体瘤。短短两个月之后，Genmab以高达18亿美元的价格收购了普方生物，从而获得了PRO1107。
参考来源
1.Shin WS, Kwon J, Lee HW, Kang MC, Na HW, Lee ST, Park JH. Oncogenic role of protein tyrosine kinase 7 in esophageal squamous cell carcinoma. Cancer Sci. 2013 Aug;104(8):1120-6.
2.Katoh M. Antibody-drug conjugate targeting protein tyrosine kinase 7, a receptor tyrosine kinase-like molecule involved in WNT and vascular endothelial growth factor signaling: effects on cancer stem cells, tumor microenvironment and whole-body homeostasis. Ann Transl Med. 2017 Dec;5(23):462.
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