NK细胞是先天免疫系统的一部分，NK细胞通过激活和抑制其表面与环境（包括靶细胞）相互作用的受体来调节其活性。这种平衡使NK细胞能够识别并杀死异常细胞，同时抑制对正常组织的细胞毒性反应，从而提供一组免疫效应细胞来防御癌症和病毒感染的细胞。
在过去的十年里，细胞疗法在血液系统恶性肿瘤中显示出巨大的前景，在各种B细胞驱动的自身免疫性疾病中也得到了许多研究。
近日，生物科技公司Artiva Biotherapeutics（Nasdaq：ARTV）宣布了首次公开募股定价。Artiva致力于为患有毁灭性自身免疫性疾病和癌症的患者开发有效、安全、可及的细胞疗法。所有普通股股份均由Artiva发行。在扣除承销折扣和佣金以及Artiva应付的估计发行费用之前，Artiva从此次发行中获得的总收益预计约为1.67亿美元。
免疫系统的一大重要角色就是攻击病原体，但知道何时退出攻击状态也尤为重要。如果免疫细胞将人体自身组织视为威胁，它们就会攻击正常的细胞从而造成伤害。自身免疫性疾病的特征是免疫耐受丧失、高度慢性、高发病率、高死亡率。
50多年来，研究人员一直在尝试驯服自身免疫性疾病（例如1型糖尿病、狼疮和多发性硬化症）。大多数已批准的疗法都抑制的是整个免疫反应，并且传统的免疫抑制或靶向疾病调节疗法（DMT）通常需要反复给药。这虽然可以在一定程度上缓解症状，但会增加人们感染的风险甚至引发癌症。
免疫学家一直希望能够找到恢复免疫系统忽略体内抗原的方法，同时适当地攻击那些不属于体内的抗原。也有研究人员试图有选择性地清除有问题的细胞，或者引入经过设计的针对这些细胞的抑制性免疫细胞。
近年来，新型细胞疗法，包括间充质基质细胞（MSC）、嵌合抗原受体T细胞（CART）和调节性T细胞（Treg），已成功应用于治疗自身免疫性疾病。
NK细胞可以自然地与抗体协同工作，不失为细胞治疗中的新秀。抗体首先与患病细胞上的靶标结合，然后通过细胞表面受体CD16与NK细胞结合，CD16与抗体结合以产生ADCC（抗体依赖性的细胞介导的细胞毒作用，antibody-dependent cell-mediated cytotoxicity）反应。
与CAR-T细胞疗法和其他细胞疗法中使用的T细胞相比，NK细胞往往更具有优势，因为它们可以用作同种异体疗法。也就是说，来自同一个供体的NK细胞可以给一个或多个患者使用，而不需要进行基因编辑或其他基因操作。
不过，NK细胞治疗领域最大的技术挑战之一是大规模可扩展的“工业化”制造工艺。大规模可扩展意味着能够生产足够的产品，每年治疗数万名患者，换句话说，需要数百万亿个NK细胞。工业化意味着产品具有良好的特性，具有批次间和供体间一致性，可以高效生产。
AlloNK®（别称AB-101）是Artiva公司一个尖端的研发项目，它是一种同种异体、即用型、非转基因、冷冻保存的NK细胞治疗候选药物，可以增强单克隆抗体的抗体依赖性细胞毒性作用，从而驱动B细胞耗竭。AlloNK目前正在进行系统性红斑狼疮的临床试验，适用于患有或不患有狼疮肾炎的患者。
AlloNK也在进行一项研究者发起的针对多种自身免疫适应症的篮子试验（Basket Trial）。此外，研究人员也在评估将其用于治疗非霍奇金淋巴瘤，以及与Affimed的先天细胞接合剂Acimtamig联合治疗复发/难治性CD30阳性淋巴瘤患者。
图1. AlloNK疗法示意图（图源：公开资料整理）
针对B细胞导向的自体CAR T细胞疗法的研究表明，狼疮等自身免疫性疾病中B细胞的深度耗竭会导致“免疫重置（immune reset）”和完全持久的反应。NK细胞与抗体结合的疗法则可以克服自体CAR-T疗法的诸多固有缺点：
1. 自体CAR-T需要定制化处理，需要进行基因工程，不能实现“即用”。
2. 与CAR-T疗法相比，NK细胞疗法的不良反应发生率和严重程度更低，例如细胞因子释放综合征和神经毒性更低。
3. 作为一种非转基因细胞治疗候选药物，AlloNK没有显示出继发性恶性肿瘤的潜在风险。而在CAR的细胞疗法中却观察到了这种风险。
早在今年2月22日，美国FDA就授予了AlloNK快速通道资格（Fast Track Designation, FTD），用于联合利妥昔单抗或奥比努珠单抗治疗狼疮性肾炎。Artiva之前已获得FDA对AlloNK与利妥昔单抗联合治疗狼疮性肾炎的新药临床研究申请（IND）的批准，这标志着同种异体即用型NK细胞疗法在自身免疫性疾病中的首次IND批准。
Artiva的产品线还包括针对实体癌和血液癌的CAR-NK候选药物。作为通过与单克隆抗体或NK接合剂结合靶向NK细胞的替代方案，可以添加针对特定靶抗原的嵌合抗原受体（CAR）直接靶向NK细胞。这需要对NK细胞进行基因改造来实现，此外还可以添加细胞因子转基因，进一步增强这些CAR-NK细胞的活性和持久性。
图2. Artiva的细胞治疗管线（图源：公开资料整理）
Artiva构建了一个完善而强大的工业化生产平台，目前已经支持了超过35个临床规模批次的细胞生产。这个平台基于预选的脐带血、专有的工程饲养细胞和精心挑选的培养基，实现了强劲的细胞扩增，且不会耗竭。在这些生产批次中，细胞显示出批次间和供体间的高度一致性，这对任何同种异体即用型产品都是必不可少的。
图3. Artiva的生产平台（图源：公开资料整理）
编者按：
在自身免疫性疾病疗法研发领域，创新型细胞疗法的理论基础和临床经验不断发展，不断汇集富有成效的多学科合作。同时，科学研究对于阐明疾病中功能失调免疫系统的临床改善和控制机制，以及考虑短期毒性和长期风险都非常重要。像Artiva这样具有坚实研发积累和强劲生产能力的创新型公司会继续获得资本的青睐。
参考来源：
1. NK Cell Therapies: How Artiva Biotherapeutics Leverages Its "Manufacturing First" Approach. April 24, 2024
2. https://www.artivabio.com/
3. Greco, Raffaella, et al. "Innovative cellular therapies for autoimmune diseases: expert-based position statement and clinical practice recommendations from the EBMT practice harmonization and guidelines committee." EClinicalMedicine 69 (2024).
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