CAR-T疗法（嵌合抗原受体T细胞免疫疗法）是近年创新药市场的宠儿，不过截至目前全球获批上市的CAR-T疗法都是自体产品，即从患者体内提取细胞后，通过基因工程技术，将T细胞激活，并在T细胞表面表达针对癌症抗原的嵌合抗原受体（CAR），然后将增殖后的细胞输回患者体内。之后，CAR-T细胞通过定位导航装置CAR，专门识别体内肿瘤细胞，并通过免疫作用释放出大量的效应因子，达到杀灭肿瘤细胞的目的。
尽管这类疗法治疗效果可观，但受限于制造工艺的特殊性，其定价高昂，已上市产品价格均超百万元，大大限制了患者可及性。不仅如此，自体CAR-T产品涉及基因改造、活化、培养、扩增、修饰等步骤，其制备周期较长（一般2-3周），基于这些局限，通用型CAR-T（UCAR-T，也称现货型CAR-T、异体CAR-T）应运而生，并备受业界推崇。
进入11月以来，在UCAR-T领域，MNC（跨国药企）已经发生了几笔交易，罗氏更是在11月26日以总价值15亿美元收购生物制药公司Poseida Therapeutics，该公司重点开发UCAR-T疗法。
那么UCAR-T有哪些优势和局限？目前发展现状如何？
性价比更高的UCAR-T，引MNC竞“折腰”
与自体CAR-T疗法不同，UCAR-T是一类同种异体来源的T细胞制备而成的CAR-T疗法，它是从健康供者体内采集T细胞，并在体外通过基因工程技术改造后大规模扩增，制备成现货型（of-the-shelf）的细胞药物。由于其来源于健康供者，不受患者T细胞数量和质量影响，制备成功率高，单批次可满足上百人份的需求，具有绝 对的时间和价格优势。
目前，UCAR-T细胞疗法已掀起了研发热潮。近日，罗氏宣布，将以总价值高达约15亿美元，收购生物制药公司Poseida。这是一家临床阶段的生物制药公司，利用专有基因工程平台技术，由自体逐渐转向同种异体CAR-T疗法。
事实上，罗氏与Poseida的合作始于2022年8月，双方达成合作，将专注于开发针对血液瘤的UCAR-T疗法，合作涵盖了针对多发性骨髓瘤、B细胞淋巴瘤和其他血液学适应症在内的多种UCAR-T疗法的研究和开发。
此次罗氏大手笔收购Poseida，获得了Poseida的专有平台——非病毒piggyBac DNA递送系统。该平台利用基因编辑技术将CAR分子基因呈递给T细胞，优势是能够生成具有高活性干性记忆T细胞（TSCM细胞）的CAR-T产品，具有更持久的高活性反应，而且毒性也更低。除此之外，非病毒载体制造成本低、生产时间短、诱变和肿瘤发生的风险低。
Poseida的在研产品也旨在解决CAR-T疗法的局限性，包括反应持续时间、安全性问题等，以在研管线P-MUC1C-ALLO1为例，其被设计为完全同种异体，通过基因编辑消除或减少宿主和移植物之间的反应，有潜力治疗多种实体瘤。在临床前模型中，P-MUC1C-ALLO1已被证明能消除三阴性乳腺癌和卵巢癌肿瘤细胞至检测不到的水平。
总的来说，Poseida独特的转染、编辑以及递送平台可能带来成本更低、生产时间更短的UCAR-T疗法，可以解决当下的瓶颈。
目前，UCAR-T已成为细胞治疗领域的研发热潮。除罗氏外，就在几天前，诺华、武田等MNC也已入局。11月20日，诺华宣布与Vyriad达成合作，以发现和开发体内CAR-T（In Vivo CAR-T）疗法，这是一种新型的通用型细胞疗法，因其“降本增效”的潜力而备受瞩目。根据协议条款，诺华专注于将Vyriad识别和开发的体内CAR-T细胞疗法推进临床，Vyriad将获得选择项目的预付款、里程碑付款和分级版税。
还是在11月20日，武田宣布与Alloy Therapeutics达成合作协议，Alloy Therapeutics将开发武田专有的诱导多能干细胞 (iPSC) 衍生的 CAR-T 细胞平台 (iCAR-T) 和 iPSC 衍生的 CAR-NK 平台 (iCAR-NK)。以期加速开发关键疗法，治疗实体和血液系统恶性肿瘤。
iCAR-T 具有开发通用型细胞疗法的潜力，可提供一流的性能和增强的效力，并且与自体细胞疗法相比，制造成本显著降低。
同一天两家MNC官宣UCAR-T领域的合作，足可见该领域的火热程度。火热归火热，处于探索早期的UCAR-T疗法仍有一些难题待解。
国内外研发潮迭起，UCAR-T还有瓶颈难解
由于UCAR-T来源于健康供者，不受患者T细胞数量和质量影响，制备成功率高，单批次可满足上百人份的需求，具有绝 对的时间和价格优势，因此，国内外已有众多药企加入竞速赛。
据公开资料统计，国外已经进入临床阶段的UCAR-T产品还有来自Cellectis、Allogene Therapeutics、Celyad、Caribou Bioscienses、CRISPER Therapeutics等十数家企业的超20款产品。去年7月份，辉瑞以2500万美元的股权投资Caribou Bioscienses，以投入推动该公司的多发性骨髓瘤的同种异体CAR-T疗法探索。
国内有北恒生物、邦耀生物、传奇、信达、安诺瓴路、科济药业、亘喜生物等十数家药企布局UCAR-T赛道。
虽然入局者众，然而，同种异体T细胞可能引起的移植免疫排斥反应始终限制着通用型CAR-T的发展，产品开发依然面临诸多挑战。例如输入患者的异体细胞可能对宿主进行攻击，导致危及患者生命的移植物抗宿主病（GVHD）。其次由于人体的自身免疫限制，异体细胞可能迅速被宿主的免疫细胞识别并消灭，限制它们的抗肿瘤活性。
还有输注异体CAR-T细胞的细胞来源与质量控制，相关伦理等问题，同样不能忽视。
最重要的，从疗效方面分析，UCAR-T与自体CAR-T的疗效似乎也有一定的差距。研究数据显示，UCAR-T的临床试验显示患者的总体应答率为67%，中位持续应答时间为4.1个月；与目前主流的自体CAR-T细胞疗法高达90%左右的初次总体应答率，以及58%的5年初次缓解率来看，自体CAR-T疗法的效果表现更佳。
纵使UCAR-T疗法有众多不确定性，但它无疑是CAR-T疗法的终极解决方案，在生物技术不断更新迭代的浪潮之下，瓶颈终会得以突破。
主要参考资料：
1、Roche enters into a definitive agreement to acquire Poseida Therapeutics, including cell therapy candidates and related platform technologies.
2、https://www.prnewswire.com/news-releases/vyriad-announces-strategic-collaboration-with-novartis-to-develop-in-vivo-car-t-cell-therapies-302310717.html.
3、https://vyriad.com/science/in-vivo-platforms/.
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