罗氏“清仓”后，乙肝治疗药物还有哪些新进展？

热门推荐：乙肝治疗 , 创新药 , 药企 ,

作者：小饼来源：CPHI制药在线

2024-12-16

乙肝病毒感染是世界上最常见的严重肝脏感染。

图源：摄图网

乙肝病毒感染是世界上最常见的严重肝脏感染。据世界卫生组织（WHO）发表的《2024年全球肝炎报告》显示，全球因病毒性肝炎而死亡的人数正在增加，每年有130万人因此死亡，已然成为全球第二大传染性死因。

而目前已有的乙肝治疗方法虽然能够压制HBV的复制，但是很少能够达到长久"功能性治愈"（functional cure）的效果。更严峻的是，乙肝药物研发之路充满荆棘，部分药企因此终止甚至直接退出乙肝赛道，其中不乏MNC。

罗氏"清仓"、GSK终止临床……乙肝药物研发连续受挫

近日，在罗氏的2024年三季度业绩文件中，显示其停止了4项乙肝领域管线，这4条管线几乎是罗氏已披露的所有乙肝领域管线。目前，罗氏已将所有进入临床试验I期和II期的在研乙肝新药全部剔除。

这些在研乙肝新药包括RG6449、RG7854、RG6346及RG6084。RG6449是一款抗HBsAg（乙肝表面抗原）、IgG1单克隆抗体，通过引入突变延长了产品的半衰期，目前已进入I期临床。

RG7854是一款TLR7（Toll样受体）特异性激动剂，能够激活TLR-7诱发抗病毒反应。研究已表明，在100mg或更多的剂量下，RG7854具有可接受的安全性和耐受性，并上调TLR7激活的生物标志物。

RG6346是一款siRNA药物，其靶向HBV基因组HBsAg编码区。临床数据显示，RG6346联用长效干扰素治疗48周的HBsAg清除率分别为6.7%、17.6%和30.0%。

RG6084是一款靶向PD-L1/PD-1的单链寡核苷酸药物，已进于II期临床。

目前，罗氏尚未对这一调整作出解释。事实上，在乙肝治疗领域，终止研发或退出赛道的还有很多。

强生曾经围绕功能性治愈乙肝这一目标，布局了多种不同作用机制的在研药物。2015年，强生与Arcturus公司达成合作，引进了后者能够覆盖HBV全基因组的siRNA候选药物。同一年，强生与Ichor Medical Systems合作，共同开发用于治疗乙肝的DNA疫苗。2018年，强生与Arrowhead达成协议，引进了后者siRNA 疗法JNJ-3989。此后强生便以其为核心，陆续开展了与衣壳抑制剂JNJ-6379的联用疗法、与核苷类药物的三联疗法等。

强生希望通过不同机制的药物组合，带来革命性的乙肝疗法。但这些药物的临床试验结果都不突出，几乎没有出现功能性治愈的案例。2023年，强生宣布彻底退出乙肝开发。

今年以来，乙肝领域更是有失败消息传来。今年6月，Altimmune公司宣布终止其乙肝免疫疗法HepTcell的研究，HepTcell是一种新型多肽免疫疗法，可以在不同遗传背景的患者中驱动T细胞对所有HBV基因型具有反应，从而实现乙肝的功能性治愈。不过由于临床试验疗效太差，今年6月公司宣布已终止HepTcell的研发。

12月3日，GSK终止其治疗性乙肝疫苗GSK3528869的II期临床试验。GSK3528869是一款病毒载体与佐剂蛋白疫苗。GSK一直对其抱有厚望，然而II期临床却未能达到预设的有效性终点。

乙肝治愈何难，有哪些新药可以期待？

HBV是一种复杂的DNA病毒，由于HBV病毒会通过肝细胞膜上NTCP作为受体进入并感染肝细胞，形成难以清除的共价闭合环状DNA（cccDNA），同时HBV还可能将编码表面抗原的部分基因片段整合至宿主肝细胞基因组中，导致难以清除，这是乙肝治愈难的根本原因。目前以HBsAg消失、HBV DNA低于检测下限为特征的"功能性治愈"，是慢乙肝患者抗病毒治疗后可获得的理想终点，

药物研发领域，由于全球乙肝感染者65%在亚太地区，中国又是其中感染者最多的国家，因此，国内药企对乙肝新药的研发热情不减。

衣壳抑制剂是国内乙肝新药的主要研究方向，很多药企都有布局。包括东阳光的甲磺酸莫非赛定，这是一款二氢嘧啶类药物，作用于病毒核心颗粒的组装过程，可呈剂量依赖性减少病毒衣壳的正确组装，加速异常衣壳形成，从而强烈抑制HBV的复制及成熟病毒颗粒的产生。目前已在单药治疗和联合疗法中显示出有效的抗病毒活性。

齐鲁制药的QL-007，通过破坏衣壳的正常组装，从而干扰pgRNA衣壳化和逆转录过程。QL-007正在进行II期临床研究。

广生堂的GST-HG141可以抑制 HBV衣壳的脱壳与组装，是乙肝临床治愈的关键环节，其专一性针对病毒靶点，对宿主靶点作用风险小，安全性高。研究结果显示 GST-HG141对于低病毒血症患者具有良好的安全性和药效学特性。GST-HG141 正在开展 III 期确证性临床试验。

总的来说，目前实现广大慢乙肝患者的功能性治愈仍是一个巨大挑战，道路充满荆棘，好在一直有药企坚持在攻克乙肝的道路上。

主要参考资料：

1.https://www.businesswire.com/news/home/20191031005215/en/Dicerna%E2%84%A2-Enters-Agreement-Roche-Develop-Commercialize-DCR-HBVS.

2.Xi J, Gu Z, Sun C, et al. A novel hepatitis B virus capsid assembly modulator QL-007 inhibits HBV replication and infection through altering capsid assembly. Antiviral Res. 2023;218:105715. doi:10.1016/j.antiviral.2023.105715.

3.李桂馨，刘　慧，姜倩倩，等. 从某核衣壳抑制剂临床试验结果看慢性乙肝抗病毒治疗评价指标选择的重要性[J].中国临床新医学, 2021,14(12): 1163-1168.