“解决脱发问题可能比脱单、脱贫还要困难”这可能是广大脱发患者的心声。脱发已成为严重影响人正常生活的一大重要因素，脱发不仅影响人们的外在形象，也让其深受生理与心理双重压力煎熬。
根据《2023年国民防疫及免疫消费者洞察报告》显示，我国有超过2.5亿人饱受脱发困扰，约占总人口的22.9%。其中男性脱发人群大约为1.6亿，女性脱发约0.9亿人。脱发人群不仅基数庞大，且呈现出越来越年轻化的趋势，其中26-30岁是脱发的“高发”年龄段。
图1. 脱发困扰及人群占比情况，来源：《2023脱发人群及防脱消费报告》
雄脱及治疗方法
在众多脱发类型中，雄激素性脱发（AGA）又称为脂溢性脱发，是导致脱发最常见的原因。其病理原因复杂，雄激素功能异常与之密切相关。
目前，市场上解决雄激素性脱发问题主要有三种方法：
药物治疗
目前，有两种获美国食品药品监督管理局（FDA）批准用于治疗雄激素性脱发的药物：外用米诺地尔和口服非那雄胺。但这两种药物在治疗过程中存在一些严重的副作用。例如，外用米诺地尔会导致瘙痒、皮肤干燥、接触性皮炎以及面部多毛症，而口服非那雄胺会引发情绪障碍和性功能障碍。
纳米微针治疗
纳米微针主要问题是成本高昂、患者依从性差。
植发
植发的主要问题是拆东墙补西墙，移植毛囊存活率低，持久性差，而且成本高昂，选择人群较少。
AR PROTAC的探索之路
雄激素受体（AR）是类固醇激素核受体家族中的一员。它是一种依赖配体的转录因子，能够调控下游特定基因的表达。当睾 酮经5α-还原酶还原为5α-二氢睾 酮（DHT）后，DHT可与雄激素受体结合并转移至细胞核内，进而调节下游基因的表达。
值得注意的是，据报道，雄激素性脱发（AGA）患者秃发头皮的毛乳头细胞（DPCs）中雄激素受体的表达显著增加，导致其对雄激素的敏感性增强。随后，诸如Wnt/β-连环蛋白信号通路等下游信号通路以及生长因子会被异常激活，从而致使变细毛发逐渐微小化以及生长期缩短，最终抑制毛发生长。使用siRNA能够有效下调雄激素受体蛋白的表达，并调节多种旁分泌因子的水平，最终成功促进雄激素性脱发小鼠模型中的毛发再生。这些研究结果表明，雄激素受体有望成为雄激素性脱发治疗的一个潜在治疗靶点。
PROTAC是一种异双功能分子，由靶蛋白（POI）配体、E3泛素连接酶配体以及将它们共价连接的linker组成，它能利用泛素-蛋白酶体系统（UPS）通过降解靶蛋白来有效治疗疾病。由于其具备克服耐药性、防止疾病复发以及提高疗效的独特能力，PROTAC策略作为解决包括雄激素受体（AR）拮抗剂在内的传统抑制剂局限性的一种方式，受到了广泛关注。
图2. PROTAC作用机制
2023年高建青团队报道了首个具有已知结构的雄激素受体（AR）蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）降解剂TJA-107的研发，用于治疗雄激素性脱发（AGA）。通过微针单次局部施用TJA-107，就足以有效治疗雄激素性脱发并减少其复发情况。
然而，TJA-107本身展现出了不理想的皮肤滞留特性。研究发现，以往通过酊剂进行的传统无创局部给药方式使用TJA-107并不能诱导毛发再生。对于雄激素性脱发的治疗而言，局部给药能够减少与口服药物相关的全身性副作用。
图3. 已发表的AR PROTAC分子
无创给药方法可保持皮肤结构的完整性，并能提高患者的依从性。然而，目前尚无关于可用于雄激素性脱发（AGA）局部治疗的无创雄激素受体（AR）蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）的相关报道。因此，提高AR PROTAC的皮肤滞留能力，开发出适合无创局部给药的治疗方法，对于AGA的治疗将具有重要意义。
浙大团队开发出新型AR PROTAC
基于此，浙江大学高建青、董晓武团队探究了雄激素受体（AR）蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）中不同连接子和E3配体对皮肤滞留特性及降解效力的影响。其中，化合物C6被发现具有出色的皮肤滞留特性，以及纳摩尔水平的雄激素受体降解能力。通过降解雄激素受体，化合物C6调节了与雄激素性脱发（AGA）相关的下游旁分泌因子的表达水平。
此外，在无创局部应用后，化合物C6展现出了优异的皮肤蓄积性，并在雄激素性脱发小鼠模型中实现了毛发再生。总体而言，无创性化合物C6的研发为雄激素性脱发的治疗提供了一种很有前景的新策略，也凸显了运用蛋白靶向降解嵌合体来治疗其他皮肤疾病的潜力。
图4. 高建青、董晓武团队新发表J. Med. Chem.
作者首先选择100种模型化合物，预测其与皮肤滞留相关的参数（logKp、clogP、tPSA、MW、HBA、HBD），筛选出16种进行大鼠皮肤滞留实验，发现含苯甲酰胺类似物E3配体的化合物皮肤滞留率较好，适当增加连接子环张力或减少氮原子数可提高皮肤滞留能力。
图5. 与皮肤滞留相关的参数探究
基于模型化合物研究结果，对AR PROTACs进行结构优化，合成B1-B6和C1-C7系列化合物，评估其皮肤滞留率和降解活性，发现C6具有较好的皮肤滞留特性和降解活性，其DC50值为262.38 nM，皮肤滞留率为2.48%±0.01%。
图6. 皮肤滞留特性和降解活性探究
1体外实验
用睾 酮刺激人真皮乳头细胞（HDPCs）模拟AGA，通过Western blot和ELISA检测C6对AR蛋白及下游旁分泌因子（如TGF - β1、β - catenin）水平的影响，发现C6可有效降解AR蛋白并调节旁分泌因子水平。
2体内实验
药代动力学实验：将C6溶解后涂抹于ICR小鼠剃毛背部皮肤，不同时间点收集皮肤、血浆和器官组织，用LCMS/MS测量药物浓度，发现C6在皮肤中具有良好的滞留特性，皮肤中药物浓度显著高于血浆和其他组织。
AGA小鼠模型实验：用0.2%睾 酮溶液处理C57BL/6小鼠建立AGA模型，分别用5%米诺地尔溶液、0.1% C6溶液和0.4% C6溶液处理，观察毛发再生情况，发现0.4% C6组毛发再生效果与5%米诺地尔组相当，且C6可通过降解AR蛋白、调节下游信号通路实现毛发再生。
小 结
浙江大学高建青、董晓武团队探究了雄激素受体（AR）蛋白靶向降解嵌合体（PROTAC）中不同连接子和E3配体对皮肤滞留特性及降解效力的影响，通过降解雄激素受体，C6调节了与雄激素性脱发（AGA）相关的下游旁分泌因子的表达水平。
无创性化合物C6的研发为雄激素性脱发（AGA）治疗提供了一种颇具前景的新方法。未来，结构性的表征策略有望开发具有良好皮肤保留性的靶蛋白的PROTACs属性的蛋白，为各种脱发提供新的治疗选择。
参考文献：
1）Strategies toward Discovery of Potent and Orally Bioavailable Proteolysis Targeting Chimera Degraders of Androgen Receptor for the Treatment of Prostate Cancer. J. Med. Chem. 2021, 64 (17), 12831?12854.
2) Discovery of ARD-2585 as an Exceptionally Potent and Orally Active PROTAC Degrader of Androgen Receptor for the Treatment of Advanced Prostate Cancer. J. Med. Chem. 2021, 64 (18), 13487?13509.
3) PROTAC Degraders of Androgen Receptor-Integrated Dissolving Microneedles for Androgenetic Alopecia and Recrudescence Treatment via Single Topical Administration. Small Methods 2023, 7 (1), No. 2201293
4) Discovery of a Novel Non-invasive AR PROTAC Degrader for the Topical Treatment of Androgenetic Alopecia. J. Med. Chem. 2024. DOI: 10.1021/acs.jmedchem.4c02226.
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