12月30日，基因治疗领导者Sangamo Therapeutics（以下简称Sangamo）宣布，辉瑞终止了与其在A型血友病基因疗法giroctocogene fitelparvovec的合作，对方表示不再推进该疗法的上市申请以及商业化，终止协议于2025年4月21日生效。
对于Sangamo来说，辉瑞可以说是陪伴公司最久的合作方。两者于2017年开始，就共同开发A型血友病项目giroctocogene fitelparvovec达成合作协议。目前，该疗法即将提交BLA（生物制品许可）申请。那么，辉瑞为何在这个节骨眼上终止合作协议？对于接连失去多个合作方的Sangamo来说，未来还有翻盘机会吗？
辉瑞终止合作原因推测
血友病是一种遗传性的罕见出血性疾病，由于缺乏正常血液凝固所需的蛋白质（在血友病 A 中为FVIII）而导致人们出血的时间比正常人长，主要临床表现为反复出血和相关并发症。
Giroctocogene fitelparvovec是一款创新在研基因疗法，它包含AAV6（重组腺相关病毒AAV血清型6）载体和经过修饰的B结构域缺失的人FVIII（VIII因子）基因，使患者能够长时间内自行产生FVIII，来预防自发性出血事件。
在治疗中度至重度血友病A成人患者的III期AFFINE研究中，结果显示，该试验达到了主要终点，在输注Giroctocogene fitelparvovec后第12周开始至少15个月的随访期间，患者的总年化出血率（ABR）低于常规FVIII替代治疗。在单次给予Giroctocogene fitelparvovec后，患者的ABR显著降低（1.24 vs 4.73）。
该研究也达到了关键的次要研究终点，与常规FVIII替代治疗相比显示出了优势。84%的受试者在输注giroctocogene fitelparvovec后的15个月时，维持FVIII活性>5%（单侧p值=0.0086），且大多数受试者FVIII活性≥15%；且患者对giroctocogene fitelparvovec耐受性良好。
凭借优秀的III期临床数据，辉瑞原计划在2025年初向美国和欧洲的药物监管机构提交giroctocogene fitelparvovec的审批申请。并且根据合作协议，如果成功获批上市，Sangamo将有资格获得高达2.2亿美元的里程碑付款。
如今，辉瑞突然宣布终止合作，背后或许与两方面因素相关。首先，A型血友病治疗格局竞争激烈。除了传统治疗方法外，近年来，该领域抗体药物逐渐崛起。如辉瑞的Marstacimab，这是一种靶向组织因子途径抑制剂（TFPI）的单抗药物，TFPI是在人体中自然产生的一种抗凝蛋白。
在一项BASIS关键临床III期试验中，数据显示，与预防和按需治疗静脉注射方案相比，Marstacimab在ABR上的减少在统计学上具显著性，且在临床上具相关性。
更值得一提的是，Marstacimab仅需每周一次皮下注射，有望改善患者依从性。Marstacimab已于今年10月获FDA批准上市，用于A型血友病治疗。
罗氏的FIX/FX双抗Emicizumab，同样只需要每周一次，且对FVIII抑制剂耐药的患者同样有效，已获批上市多年。
另外，诺和诺德的在研FIXa/FX双抗Mim8在治疗血友病的III期临床FRONTIER 2试验中，也达到了主要终点。试验显示，Mim8治疗组出血事件显著减少，每周一次和每月一次Mim8治疗患者出血事件分别减少97%、99%，两个治疗组分别有86%、95%的患者没有经历出血事件，没有预防治疗的对照组这一比例为0。目前，诺和诺德已提交Mim8的上市申请。
与这些便利性更强的抗体药物相比，诸如giroctocogene fitelparvovec的基因疗法，已不具备明显优势（性价比低）。
另一方面，基因疗法的商业化面临严峻挑战。以已获得FDA和EMA批准上市的基因疗法Roctavian为例，这是第一款获FDA批准治疗严重血友病A患者的基因疗法，于2023年6月成功获FDA批准上市。但是其高昂的价格（290万美元）阻碍了商业化进展。整个2023年，仅有三名患者接受治疗，销售业绩为350万美元，与0.5亿~1.5亿美元的销售预期相比，相距甚远。
综合以上两方面因素，辉瑞选择终止giroctocogene fitelparvovec项目的合作，也就不难理解了。
对于Sangamo来说，在遭受合作方的连续离开后，未来还有翻盘希望吗？
现金流告急，好在还有潜力管线
Sangamo成立于1995年，是基因治疗领域的领导者，公司致力于基因治疗、细胞治疗、体内基因组编辑和体内基因组调控的研究。Sangamo最引人注目的是推出了第一代基因编辑工具-锌指核酸酶基因编辑技术（ZFN），该技术的开发使得Sangamo备受追捧。
然而Sangamo对该技术的垄断也使其陷入困境。Sangamo将ZFN从设计、优化到临床应用的整套技术设置了专利壁垒，这使得ZFN技术优化和临床转化远远落后于CRISPR。成立30年以来，Sangamo没能将任何一款产品推向市场。
受此影响，Sangamo的合作方陆续离开。2022年，赛诺菲宣布终止与Sangamo的合作，将镰状细胞病候选药物SAR445136的完全控制权归还给Sangamo。
2023年，Sangamo又相继失去两个大牌合作伙伴，渤健和诺华。其中与渤健的合作始于2020年2月，合作开发并商业化多款神经退行性疾病药物。
几个月后，诺华也终止了与Sangamo的合作协议。两者之前的合作同样专注于神经发育障碍，开发和商业化基因调控疗法，以治疗多种神经发育障碍。
与前面几家相比，辉瑞算是陪伴时间最长的合作者，如今也宣布终止合作，对Sangamo的打击不可谓不大。据今年半年报显示，截至6月31日，Sangamo账上现金不到2800万美元，最多还能坚持一个季度的运营。
不过，业界并未对ZFN技术全部看衰。今年8月，Sangamo宣布与罗氏达成合作，授权罗氏多个锌指蛋白抑制因子项目，以及神经营养型腺相关病毒（AAV）衣壳STAC-BBB。根据协议，罗氏将在短期内向Sangamo支付5000万美元的前期许可费和里程碑付款。后续，Sangamo有资格获得高达19亿美元的开发和商业化里程碑付款。
几个月后，Sangamo与安斯泰来（Astellas）达成合作，安斯泰来将使用Sangamo开发的创新专有AAV衣壳STAC-BBB，该衣壳在非人灵长类动物中已展示出强大的血脑屏障穿越能力和神经细胞转导效果。Sangamo将从安斯泰来获得2000万美元的预付款，并有资格在五个潜在神经疾病靶点中，通过许可费用和里程碑付款获得高达13亿美元的额外付款。
两笔来自罗氏和安斯泰来的合作，证明STAC-BBB具有巨大的临床潜力。那么，Sangamo未来也将有翻盘可能。
主要参考资料：
1.Pfizer announces positive topline results from Phase 3 Study of Hemophilia A gene therapy candidate.
2.Pfizer Announces Positive Marstacimab Results from Pivotal Phase 3 Hemophilia A and B Trial.
3.https://endpts.com/novartis-and-biogen-pull-out-of-neuro-drug-partnerships-with-sangamo/.
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