近段时间，国内药企云顶新耀传来好消息，其创新药EVER001胶囊在治疗原发性膜性肾病（pMN）的Ib/2a期临床试验中，取得阶段性积极结果。此次EVER001的积极进展具有重要意义，那么其背后有什么特殊背景？
什么是膜性肾病？
膜性肾病（MN）是成人肾病综合征常见的病理类型，可分为特发性原发性（约占80%病例）和继发性（约占20%病例）两大形式。研究证实，MN是一种针对正常肾小球上皮细胞膜上的抗原成分而产生的自身抗体介导的肾小球损害。其临床特征为水肿、低白蛋白血症和高脂血症等肾病综合征相关症状，同时会增加血栓、感染、心血管疾病等风险。长期未经治疗的患者将有近60%发生肾功能减退，且30-40%将在10年内最终进展为终末期肾病。
MN在我国的患病率正逐年上升，其占比从2001年~2006年的5.5%增长至2013年~2018年的22.5%，已成为仅次于免疫球蛋白A（IgA）肾病的原发性肾小球肾炎。目前，我国约有200万pMN患者，疾病负担远远高于其他国家（美国约有8万-10万患者，欧洲约有8万患者，日本约有4万患者）。
对于pMN的治疗，目前主要以缓解蛋白尿等症状的保守治疗为主。对于疾病进展风险高的患者，常采取免疫抑制剂以及联合治疗，包括传统的环磷酰胺、泼尼松及其他皮质激素，以及新型的免疫抑制剂如钙调磷酸酶抑制剂（环孢素和他克莫司）以及CD20单抗（利妥昔单抗等）。
但目前这些常用的免疫抑制剂，都处于超适应症应用状态，其安全性和疗效并不尽如人意。究其原因，这与膜性肾病全球暂无获批药物有关。也正因此，目前pMN已是导致透析的第一大原因，占比高达37%，甚至超过糖尿病肾病和高血压肾病透析的总和（约30%）。
因此，在膜性肾病赛道，亟需研发能提高治疗缓解率、降低高复发率的治疗药物。
EVER001是赛道黑马吗？
云顶新耀的EVER001是一款新一代共价可逆布鲁顿酪氨酸激酶（BTK）抑制剂。BTK是B细胞受体信号通路的重要组成部分，可调节B淋巴细胞的存活、激活、增殖和分化。
I期临床研究证明，EVER001具有高选择性、强效靶点结合能力和良好的安全性特征。在针对以蛋白尿为特征的肾小球疾病患者的Ib/IIa期临床试验中，在已完成36周治疗的低剂量组患者中，81.8%（9/11）的患者实现临床缓解，高剂量组中已完成24周治疗的患者已有85.7%（6/7）实现临床缓解。低剂量组的24小时蛋白尿几何平均值在36周相较于基线下降78.3%，而高剂量组在24周即出现73.8%的下降。
在数据截止日，抗-PLA2R（磷脂酶A2受体）自身抗体水平达到接近100%的下降（抗-PLA2R抗体水平和临床疗效紧密相关，其降低预示着临床缓解，尤其是免疫学完全缓解）。
与目前指南推荐的利妥昔单抗联合疗法，以及在国内开展的一些研究中，12个月的缓解率在60%左右，部分甚至低至40%相比，EVER001疗效突出。而且EVER001未出现BTK抑制剂典型的不良反应。这对需要长期用药的肾病患者来说，着实难得。
而且与通过输液治疗pMN的利妥昔单抗相比，EVER001作为口服小分子化合物，使用更方便。
基于以上，EVER001或为pMN赛道黑马，将为全球pMN领域存在的巨大未被满足的临床需求提供解决方案。
MN药物研发现状
由于MN患者基数庞大，且现有治疗药物有限，因此，不少药企开始瞄准这一赛道，针对的靶点主要有CD38、BAFF（B 细胞激活因子）、补体CFB/D等。
CD38是一种跨膜糖蛋白，其在多发性骨髓瘤等非实体瘤中的高表达使其成为治疗这些疾病的有效靶点。同时，CD38单抗在自身免疫性疾病治疗中也显示出潜力。
Humanlmmunology Biosciences（以下简称HI-Bio）的Felzartamab是一种靶向CD38的全人源IgG1单克隆抗体，它通过抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和抗体依赖性细胞吞噬作用（ADCP）消耗CD38+浆细胞，降低了致病性自身抗体的水平，进而对pMN、IgAN肾病、狼疮性肾炎(LN)等自身免疫性肾脏疾病的治疗产生积极影响。具体来说，Felzartamab可以抑制CD38+浆细胞分泌抗PLA2R自身抗体，减少免疫复合物在足细胞和肾小球基底膜之间的上皮下间隙的沉积，进而对pMN的治疗产生积极影响。
2024年6月6日，渤健和HI-Bio达成协议。根据协议条款，渤健将向HI-Bio支付11.5亿美元预付款(约83亿人民币)，以及6.5亿美元里程碑付款，Felzartamab被渤健收入囊中。
BAFF是一种B细胞稳态调节因子，贝利木单抗（Belimumab）通过靶向 BAFF，可能成为 MN 治疗中的一个新选择。贝利木单抗是一种靶向可溶性BAFF的 IgG-λ单克隆抗体，通过降低PLA2R抗体和诱导缓解在PLA2R阳性MN患者中显示出潜力。
值得注意的是，由于膜性肾病发病机制的复杂性，BTK抑制剂较少在该赛道涉足，国内众多在研BTK抑制剂中，仅有恒瑞医药的SHR-1459申报了膜性肾病适应症。截至目前，MN尚无获批的治疗药物，目前使用的治疗手段不仅副作用显著，而且仅有超过30%的患者无效。因此，此次云顶新耀的EVER001取得较为明显的优势，或许能成为MN赛道上一匹国产黑马。
主要参考资料：
1. MEENA P, RAMACHANDRAN R, BOSE B, et al. Changing treatment paradigms for membranous nephropathies[J]. Nephrology Dialysis Transplantation, 2024: gfae141.
2. Seifert L, et al. The classical pathway triggers pathogenic complement activation in membranous nephropathy. Nat Commun. 2023 Jan 28;14(1):473. doi: 10.1038/s41467-023-36068-0. PMID: 36709213; PMCID: PMC9884226.
3. 云顶新耀新闻稿
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