2025年3月18日，Sarepta Therapeutics发布关于杜氏肌营养不良症（DMD）基因疗法ELEVIDYS的安全性更新，首次披露一名年轻男性患者在治疗后因急性肝衰竭（ALF）死亡。这一事件不仅引发对ELEVIDYS安全性的重新审视，也为基因治疗领域敲响了风险管理的警钟。
事件核心：已知风险的“升级版”
ELEVIDYS作为全球首个获批的DMD基因疗法，其标签中明确标注了“急性肝损伤”风险，但此次事件首次将这一风险推向了致命级别。患者合并的巨细胞病毒（CMV）感染被临床医生列为潜在诱因，而CMV本身即可引发肝炎，提示多因素叠加可能放大基因疗法的潜在毒性。
值得注意的是，ELEVIDYS自上市以来已在超过800名患者中应用，此前并未报告致死性肝损伤案例。此次事件凸显了基因疗法在真实世界中的复杂风险分层需求——患者基线状态（如感染、肝病）可能显著影响治疗结局。
基因疗法的“加速审批”困境
ELEVIDYS的非卧床患者适应症基于“微抗肌萎缩蛋白表达”这一替代终点获批（加速审批路径），其长期临床获益仍需验证。此次事件暴露了加速审批模式下安全性数据的局限性：尽管临床试验中未观察到致死性肝衰竭，但大规模应用后可能暴露罕见或特殊人群的风险。
此外，ELEVIDYS的禁忌症（外显子8/9缺失）和免疫介导肌炎警告（外显子1-17、59-71缺失高风险人群），进一步提示精准患者筛选对基因疗法的必要性。若适应证扩展与风险分层未能同步，可能加剧治疗风险。
行业影响：从“狂热”到“审慎”的转折点？
● 安全性监测标准升级
此次事件可能推动监管机构要求更严格的肝损伤监测方案。例如，将CMV等病毒感染筛查纳入治疗前评估，延长肝功能追踪周期（目前为3个月），并对合并肝病或感染患者制定延迟治疗标准。
● AAV载体技术的安全性再评估
ELEVIDYS采用腺相关病毒（AAV）作为载体，而AAV介导的肝毒性是基因治疗领域的共性挑战。此事件可能促使行业探索降低载体免疫原性、优化给药剂量或开发肝保护策略（如靶向性载体）。
● 真实世界证据（RWE）的价值凸显
基因疗法的长期安全性数据高度依赖上市后监测。此次事件将加速药企与监管机构合作建立全球性风险登记系统，以快速识别罕见不良反应并更新风险管控措施。
企业的责任与应对
Sarepta在此次事件中的响应值得关注：
● 及时向监管机构、临床医生和研究者通报事件；
● 计划更新药品说明书，明确致死性肝衰竭风险；
● 强调患者基线评估（如感染筛查）和个体化风险收益权衡。
这些举措符合FDA“风险评估与减轻策略（REMS）”的框架，但未来需进一步公开事件调查细节（如CMV感染与肝衰竭的因果关系），以增强透明度。
结语：疗效与安全的永恒博弈
基因疗法被誉为“一次性治愈”的希望，但ELEVIDYS事件再次警示：技术突破需以严谨的风险管理为基石。对于依赖加速审批的罕见病疗法，如何在早期证据与真实世界安全性之间取得平衡，将是行业未来十年的核心命题。
对患者而言，这一事件并非否定基因疗法的价值，而是强调知情选择的重要性——在拥抱创新治疗的同时，需充分理解潜在风险，并在专业医疗团队的监测下推进治疗进程。
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