帕金森病 (ParkinsonS disease,PD)是一种仅次于阿尔茨海默病的第2大神经退行性疾病，影响着约1%的世界人口。随着社会的发展，人口老龄化现象越来越严重，PD患者人数可能会持续增多。

       帕金森病以药物治疗为主，但是这些药物只能减轻症状，却不能阻止病情的发展，而且通常都有较大的副作用。如2017年获批的沙芬酰胺是近十几年来首个被批准的抗PD新药，它的不良反应就有不受控制的不自主运动、跌倒、恶心和失眠等。因此临床上亟需寻找新的治疗药物。

       纽约西奈山医学院岳振宇教授课题组发现维生素B12可能具有治疗帕金森病的作用，该研究于3月11日在线发表在Cell Research杂志上。

       维生素B12

       维生素B12又叫钴胺素或氰钴素，是唯一含金属元素的维生素。维生素B12是B族维生素中迄今为止发现最晚的一种。是一种由含钴的卟啉类化合物组成的B族维生素。于1948年从肝 脏中分离出来，1963年确定其结构式。1965年，伍德沃德因在有机合成方面的杰出贡献而荣获诺贝尔化学奖。1973年完成人工合成。

       B12主要存在于肉类中，植物中的大豆以及一些草药也含有B12，肠道细菌可以合成，故一般情况下不缺乏，但B12是消化道疾病者容易缺乏的维生素，也是红血球生成不可缺少的重要元素，如果严重缺乏，将导致恶性贫血。

       帕金森病的发病机制

       帕金森病是一种在老龄人群中高发的中枢神经系统退行性疾病。医学界认为，帕金森病致病因是由于中枢黑质纹状体区多巴胺神经元功能衰退和数目减少，导致兴奋性神经递质多巴胺分泌不足所致。然而，对于帕金森神经细胞退行性病变的原因和发病机制尚未完全清楚。

       LRRK2是目前为止与帕金森关联的单个基因，2004年才被研究者发现。起初研究者认为最常见的LRRK2错义突变会导致LRRK2蛋白激酶过度活跃，这与帕金森的发病有关。

       后来人们逐渐发现了LRRK2在帕金森病中的重要性，研究者发现，无论是否突变，LRRK2都在帕金森病发展中有关键作用，无突变的特发性帕金森患者也存在LRRK2蛋白过度激活，神经元细胞自噬功能受损，导致α-突触核蛋白的异常积累，参与帕金森疾病发展！

       LRRK2蛋白结构域展示和致病位点分布

       既然帕金森患者体内存在LRRK2蛋白过度活跃的问题，那么LRRK2抑制剂可能是治疗帕金森病的好方法！

       研究方法

       研究人员从小鼠大脑组织中提纯了LRRK2蛋白，并对2080种已被FDA批准的药物进行高通量筛选。最终找到了优异的LRRK2抑制剂，而且还是大家很熟悉的VB12（商品名叫腺苷基钴铵，AdoCbl）。

       VB12是一种机制全新的LRRK2抑制剂，结合帕金森病患者缺乏VB12的流行病学证据，因此研究者最终将目标锁定在VB12上。

       脱氧腺苷钴胺（5'-deoxyladenosylcobalamin, AdoCbl）是VB12在体内的两种活性分子之一。研究表明，AdoCbl能直接结合LRRK2野生型和突变型蛋白，造成蛋白构象的改变。酶降解实验显示，结合AdoCbl后LRRK2蛋白更容易被蛋白酶降解，显示了蛋白质三级结构的改变。

       AdoCbl表现出混合抑制

       在分子作用机制阐明后，另一个发现是AdoCbl分子在帕金森病疾病动物模型有亮眼表现。帕金森病一个特点是多巴胺神经元退化，在果蝇和线虫中表达LRRK2突变均能复制这一表型。使用AdoCbl分子饲喂线虫和果蝇，能降低LRRK2致病蛋白的神经**。同时，在哺乳动物小鼠疾病模型中，AdoCbl分子能有效地恢复神经元异常的多巴胺传递。

       AdoCbl在线虫中拯救突变的人类LRRK2诱导的行为缺陷和多巴胺能神经变性

       目前,探究 PD发病机制的报道有很多,但 PD的具体发 病机制尚未完全明确,可能与年龄老化、环境因素、遗传因素等有关。

       在人类细胞中，VB12对LRRK2激酶的抑制同样有效，抑制效率很高。而且，无论是突变体形式还是野生型形式的LRRK2蛋白，都会被VB12抑制。

       这个全新机制的发现，也为我们未来开发新的抑制剂药物，提供了更多的选择。

       参考来源：

       1. Adam Schaffner et al. Vitamin B12 modulates Parkinson's disease LRRK2 kinase activity through allosteric regulation and confers neuroprotection. Cell Research, 2019, 0:1-17;

       2. Paisán-Ruíz C, Jain S, Evans EW, Gilks WP, Simón J, van der Brug M, López de Munain A, Aparicio S, Gil AM, Khan N, Johnson J, Martinez JR, Nicholl D, Carrera IM, Pena AS, de Silva R, Lees A, Martí-Massó JF, Pérez-Tur J, Wood NW, Singleton AB (November 2004). "Cloning of the gene containing mutations that cause PARK8-linked Parkinson's disease". Neuron. 44 (4): 595-600；

       3. http://stm.sciencemag.org/content/10/451/eaar5429

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