• 产品
  • 供应商
  • CAS号
  • 采购
  • 资讯
  • 会议
下载CPhI制药通APP

下载CPhI制药通APP

热搜关键词: d 泛醇 玉米蛋白饲料 cas no查询 cas no 卡培他滨 >>

您的位置:首页 >> 资讯 >> 主编视角 >> 新药再现威力,ASCO震撼报道不可成药靶点KRAS靶向药AMG510

新药再现威力,ASCO震撼报道不可成药靶点KRAS靶向药AMG510

https://www.cphi.cn   2019-06-12 12:08 来源:CPhI制药在线 作者:叶枫红

在今年ASCO年会上,安进公司公布了小分子KRAS G12C不可逆抑制剂AMG510的Ⅰ期临床结果,实现了历史性的突破!

       ASCO

       在人类癌症中,KRAS突变非常普遍,占30%左右,是最常见的肿瘤驱动基因之一,在肺癌、结肠癌和胰 腺癌中高发。然而,由于KRAS突变蛋白缺乏药物结合的口袋,成药困难。

       在今年ASCO年会上,安进公司公布了小分子KRAS G12C不可逆抑制剂AMG510的Ⅰ期临床结果,实现了历史性的突破!

       不可成药靶点RAS

       RAS基因作为第一个被确认的人类癌症元凶,首先在膀胱癌中发现突变,已经四十年了,其复杂性被科学界熟知。哺乳动物的RAS基因家族有三个成员,分别是HRAS、KRAS、NRAS。其中KRAS在肿瘤信号转导中,发挥重要作用,比如,KRAS基因突变状态,与非小细胞肺癌对吉非替尼、厄罗替尼等靶向治疗药物的原发性耐药有关,直肠癌患者中KRAS的突变,对西妥昔单抗等药物的耐药性有关。

       早在2011年的NCCN指南中就写道,KRAS基因突变是EGFR-TKIs疗效的预测指标,肿瘤患者在接受EGFR靶向药物治疗前,必须进行KRAS基因突变检测,以帮助决策。

       虽然KRAS如此重要,但是针对KRAS基因突变的小分子靶向药物的研发却困难重重。

       为什么KRAS蛋白这么难搞定?

       原因在于KRAS蛋白是一种无特征、近乎球形的结构,无明显结合位点,很难合成一种能靶向结合并抑制其活性的化合物。长期以来无法攻克,KRAS已成为肿瘤药研发领域"不可成药"靶标的代名词。

       搞不定 KARS基因突变,就从它的左右相关基因入手!

       KRAS有一种特殊变异叫G12C变异,因为甘氨酸突变成半胱氨酸所以可以用不可逆抑制剂调控,所以机会大增。安进筛选了六百多个丙烯酰胺,找到可与C12反应的先导物,经过优化得到AMG510。

       临床试验数据

       该研究纳入了KRASG12C突变经治的晚期实体瘤患者,用AMG510治疗(180mg/360mg/720mg/960mg)。最后有29例患者可评估疗效,包括10例NSCLC(非小细胞肺癌)及19例CRC(结直肠癌)。这些患者既往都接受过≥2线的治疗方案。

       结果显示,总体人群的ORR(客观有效率)为17.24%,DCR(疾病控制率)为79.31%,并且疗效持续长久。

       AMG510耐受性非常好,主要不良反应为食欲下降、腹泻、乏力、头痛、咳嗽、潮热和恶心,没有发现剂量限制毒性和与药物有关的4级以上不良反应。

       重点是,在10例NSCLC患者中,ORR创下史上新高,达到50%,而DCR更是满分100%!对于无药可用的KRAS突变NSCLC患者,AMG510即将带来救赎。

       RAS基因具有作为人类癌症中鉴定的第一个突变基因的独特荣誉,开创了分子靶向抗癌药物发现的新时代。同时,RAS突变也是所有致癌基因突变比例最高的,高达25%。

       然而,随着对RAS的生物功能复杂性的更多认识,直接靶向RAS的努力并没有及时转化成回报。KRAS G12C的突变给不可逆共价小分子的药物设计打开了一扇窗口。AMG 510于2018年8月27日正式开始临床试验,是第一个进入临床的直接靶向KRAS的小分子抑制剂。AMG510打开了历史性的缺口,让我们看到了希望。

       参考来源:

       1. Progress in targeting RAS with small molecule drugs. McCormick F. Biochem J. 2019 Jan 31;476(2):365-374. doi: 10.1042/BCJ20170441.

       2. Targeting RAS membrane association: Back to the future for anti-RAS drug discovery? Cox AD., Der CJ., Philips MR. Clin. Cancer Res. 2015, 21, 1819-1827.       

版权所有,未经允许,不得转载。

KRAS ASCO 靶向药
预登记
市场动态更多 >>
主编视角更多 >>
热门标签更多

投稿合作联系方式: Kelly.Xiao@ubmsinoexpo.com 021-33392297

地址:上海市徐汇区虹桥路355号城开国际大厦7-8楼 200030

CPhI 网上贸易平台: CPhI.cn| En-CPhI.cn| CPhI-Online.com
客服热线:  86-400 610 1188 (周一至周五 9: 00-18: 00) 点击这里给我发消息 点击这里给我发消息