目前已知的肿瘤免疫治疗预测标志物包括肿瘤突变负荷（Tumor Mutation Burden，TMB）、PD-L1表达（免疫组化染色和定量）、新抗原负荷（Tumor Neoantigen Burden, TNB），以及一些已知的具有免疫原性的驱动突变或耐药突变。

       其中TMB是最近几年，在免疫治疗进入临床实践后，继PD-L1以后一个比较好的预测指标。TMB, 全称是"肿瘤基因突变负荷"，就是看看病人肿瘤组织中到底有多少个基因突变，是一个数数的活。肿瘤组织中突变的基因越多，就越有可能产生更多的异常的蛋白质；这些异常的蛋白质，就越有可能被免疫系统识破，从而激活人体的抗癌免疫反应，因此对肿瘤免疫治疗的疗效就越好。

       Checkmate-227研究

       在非小细胞肺癌（NSCLC）及黑色素瘤中的多项研究表明，TMB与患者的临床获益有关，可作为独立的预测指标，区分免疫治疗的获益人群。

       在著名的Checkmate-227研究中，在TMB高（≥10个突变/Mb）的NSCLC患者中，纳武利尤单抗+伊匹单抗一线治疗将1年无进展生存率翻了3倍多（42.6% vs. 13.2%）。这是首个证实TMB可作为免疫治疗效果预测标志物的前瞻性临床研究。

       TMB高的患者接受纳武利尤+伊匹单抗vs.化疗的PFS

       MYSTIC研究

       在今年的AACR会议上，报道了MYSTIC研究血液TMB作为免疫治疗预测生物标志物的结果，证明TMB成为筛选精准患者的有力预测指标。

       该试验的药物为阿斯利康的PDL1单抗durvalumab（Imfinzi）及tremelimumab（CTLA4抑制剂）。

       MYSTIC 研究是一项随机、开放标签、国际多中心，比较Imfinzi单药或Imfinzi联合tremelimumab与标准治疗含铂化疗方案，在未经治疗的转移性非小细胞肺癌治疗效果的III期研究。

       共入组1118例患者，主要入组标准为确诊的晚期非小细胞肺癌，无EGFR突变阳性或ALK重排，无既往化疗或系统治疗，WHO体力评分0或1。

       患者按1：1：1比例随机分配接受Imfinzi（20mg / kg IV Q4W）单药、Imfinzi（20mg/kg IV Q4W）联合tremelimumab （1mg/kg IV Q4W至给药4剂量）或铂类为基础的化疗。使用GuardantOMNI平台对bTMB（血液TMB）进行评估，使用FoundationOne检测对tTMB（组织TMB）进行评估。bTMB临界值为≥20突变/Mb（bTMB≥20）。

       研究结果

       收集基线样本bTMB 809例，tTMB 460例，两治疗组间的基线特征平衡。

       tTMB的预测作用分析

       os比较

       tTMB≥10: Imfinzi单药组及Imfinzi联合tremelimumab组患者的OS均优于化疗组：18.6 vs 16.6 vs 11.9个月。但是tTMB＜10的三组患者OS无差异。

       说明tTMB对患者OS的预测起到关键作用，高tTMB为良性标志物，该人群用Imfinz单药或Imfinz +tremelimumab都成功延长OS。

       bTMB的预测作用分析

       os比较

       bTMB≥20的患者用Imfinz +tremelimumab的中位OS明显优于Imfinz单药组及化疗组：21.9 vs 12.6 vs 10.0个月，当中Imfinz单药组OS比化疗组更长，而bTMB＜20的三组OS无差异。

       与化疗组相比，Imfinz单药组的OS在bTMB高表达患者中具有获益趋势，但不显著。

       另外，研究发现PD-L1表达与bTMB是两个独立的生物标志物，两者无相关性。

       随着两位免疫学家荣获2018年诺贝尔生理学或医学奖以及国产PD-1单抗药的上市，肿瘤免疫疗法再次成为各界的关注焦点。有观点认为，免疫治疗将引领肿瘤治疗的第三次革命。作为一种突破性的疗法，肿瘤免疫治疗确有其优势，但也存在一定的局限性。尽管抗体药物能够改善免疫功能，帮助患者抵抗肿瘤，但就总体疗效来讲，成功率仍然偏低。因此，如何准确判断哪些患者可能受益于免疫疗法是一个亟待解决的问题。MYSTIC研究支持TMB可作为免疫治疗生存获益的预测生物标志物，为其提供了迄今为止最全面的研究数据。在探索性分析中，bTMB≥20与患者的OS、PFS改善相关。

       尽管TMB与免疫检查点抑制剂治疗的反应相关，但在正式将该生物标志物纳入临床实践前，仍需更多的研究来帮助我们更好地理解 TMB 如何与免疫周期其他基因组之间的相互作用。

       参考来源：

       1. M.D. Hellmann, et al. Nivolumab plus Ipilimumab in Lung Cancer with a High Tumor Mutational Burden. The New England Journal of Medicine. 2018;

       2. Tumor mutational burden (TMB) as a biomarker of survival in metastatic non-small cell lung cancer (mNSCLC): Blood and tissue TMB analysis from MYSTIC, a Phase III study of first-line durvalumab ± tremelimumab vs chemotherapy. Abstract CT074；

       3. Mark Yarchoan, et al. Tumor Mutational Burden and Response Rate to PD-1 Inhibition. The New England Journal of Medicine. 2017.