肺癌是目前全球最常见和致死率的恶性肿瘤。据统计，2018年我国约有77.4万新增肺癌病例，约69万人死于肺癌。而在肺癌的所有类型中，NSCLC患者占比超过80%。由于NSCLC的侵袭性较高，且缺乏有效早期筛查方案，我国68%的肺癌患者确诊时已是晚期。

       肿瘤的生长和转移都有赖于新生血管来提供营养，抗血管生成治疗因而也成为恶性肿瘤的重要治疗方法之一。尤其是对于晚期非小细胞肺癌，不管是否存在驱动基因突变，抗血管生成均为该类患者的重要治疗手段之一。抗血管生成药物可作用于肿瘤微环境，使现有肿瘤血管退化，同时抑制肿瘤新血管生成，从而实现更好的抗肿瘤作用，延缓耐药，为患者带来显著生存获益。

       抗肿瘤血管生成简单说就是阻断为肿瘤提供养分的血管生成，从而达到"饿死"肿瘤的目的。今天我们就来盘点一下在NSCLC治疗中所用的抗血管生成药物。

       当前NSCLC的抗血管生成治疗主要包括三大类：靶向VEGF-VEGFR的大分子单克隆抗体、包括VEGFR在内的多靶点小分子TKI、重组人血管内皮抑制素。

       靶向VEGF-VEGFR的大分子单克隆抗体

       贝伐珠单抗（Bevacizumab）

       贝伐珠单抗于2004年2月26日获得FDA批准，2005年1月12日获得欧洲EMA批准，2010年2月26日获得中国CFDA批准上市，国内称为：安维汀。

       贝伐珠单抗是一种人源化IgG1型单克隆抗体，能与血管内皮生长因子(VEGF)特异性结合，从而阻断VEGF与其在内皮细胞表面的受体(Flt-1和KDR)结合，以抑制肿瘤血管生成。该药批准的适应症为转移性结直肠癌、非鳞状非小细胞肺癌、宫颈癌、卵巢癌、转移性乳腺癌和恶性胶质瘤。贝伐珠单抗是首个也是唯一一个被批准应用于晚期NSCLC一线治疗的VEGF单克隆抗体。

       雷莫芦单抗（Ramucirumab）

       雷莫芦单抗于2014年4月21日获得美国FDA批准，2014年12月19日获得欧洲EMA批准。

       雷莫芦单抗也是一种全人源IgG1单克隆抗体，靶向于血管内皮生长因子受体(VEGFR)2，可通过抑制配体刺激的VEGFR2活化，阻止血管内皮细胞的增殖和迁移。该药批准的适应症为晚期胃癌或胃食管结合部腺癌、转移性非小细胞肺癌和结直肠癌方面肿瘤。美国已批准雷莫芦单抗联合多西他赛用于晚期NSCLC的二线治疗。

       靶点包括VEGFR的多靶点小分子TKI

       目前，多靶点抗血管生成药物作为三线治疗非小细胞肺癌已经逐渐被学术界认可。此类药物发现为晚期非小细胞肺癌患者的三线治疗提供选择，有望编入NCCN指南为全世界患者提供有效治疗。

       多靶点小分子TKI可与胞内段酪氨酸激酶域竞争性结合，抑制其磷酸化过程，阻断细胞下游信号转导通路的激活，从而抑制肿瘤血管生成。除了与血管生成关系密切的VEGF/VEGFR以外，血小板源性生长因子/受体（PDGF/PDGFR）、成纤维细胞生长因子/受体（FGF/FGFR）及c-Kit等均是这类药物的作用靶点。

       安罗替尼，一种多靶点抗血管生成药物，是我国具有自主知识产权的1.1类创新药，该药已于2018年5月通过国家药品监督管理局新药优先评审通道国内上市。安罗替尼是国内目前唯一一个获批用于晚期NSCLC治疗的VEGFR-TKI类药物。

       重组人血管内皮抑制素

       肿瘤血管的生长会受到血管内皮抑制素等的负向调节。目前我国自主生产的重组人血管内皮抑制素恩度已获批应用于肺癌临床。作为内源性血管生成抑制因子内皮抑制素的改良蛋白，参与调节多种信号转导通路，抑制内皮细胞的增殖和迁移，诱导内皮细胞的凋亡，关闭肿瘤异常的"血管生成开关"。临床上恩度联合化疗用于治疗初治或复治的晚期NSCLC患者。

       肿瘤血管生成是一个极其复杂的过程，一般包括血管内皮基质降解、内皮细胞移行、内皮细胞增殖、内皮细胞管道化分支形成血管环和形成新的基底膜等步骤。由于肿瘤组织这种新生血管结构及功能异常，且血管基质不完善，这种微血管容易发生渗漏，因此肿瘤细胞不需经过复杂的侵袭过程而直接穿透到血管内进入血液并在远隔部位形成转移。越来越多的研究表明，良性肿瘤血管生成稀少，血管生长缓慢；而大多数恶性肿瘤的血管生成密集且生长迅速。因此，血管生成在肿瘤的发展转移过程中起到重要作用，抑制这一过程将能明显阻止肿瘤组织的发展和扩散转移。

       但是抗血管生成药物不是万能的，副作用也很明显，例如使内分泌腺体（甲状腺、肾上腺、胰岛）和肝、肾、胃肠壁正常的微血管退化。而且，当抗血管生成药物停药时，肿瘤血管就会迅速的重建。因此为了达到的治疗效果，需要延长抗血管生成药物的使用。

       参考文献：

       1. 晚期非小细胞肺癌抗血管生成药物治疗中国专家共识（ 2019版）.

       2. A Review of Anti-AngiogenicTargets for Monoclonal Antibody Cancer Therapy. Int J Mol Sci. 2017 Aug 17；18(8). pii: E1786.

       3. Anti-angiogenic agents for the treatment of solid tumors: Potential pathways， therapy and current strategies - A review. J Adv Res. 2017 Nov；8(6):591-605.doi: 10.1016/j.jare.2017.06.006.