肝癌是我国最常见的恶性肿瘤之一，严重危害国民身体健康。据中国癌症统计数据估计，2015年中国新发肝癌46.6万例，肝癌死亡例数为42.2万例，是我国因肿瘤导致死亡的第三大致死原因。

       肝癌起病隐匿，尽管外科手术是肝癌的首选治疗方法，但因患者大多合并基础肝病，或者在确诊时大部分已达中晚期，能获得手术切除机会的患者仅有20%~30%。而介入和消融等局部治疗有效，亦会发生转移与进展。

       目前分子靶向药物及以PD-1抗体为首的免疫治疗药物开始用于治疗肝癌，很大程度提高了对肝癌的疗效。现总结肝癌靶向以及免疫治疗药物如下。

       靶向治疗药物

       Sorafenib (索拉非尼，多吉美)：一线治疗无法手术或远处转移的肝癌患者。

       索拉非尼是最早获批用于一线治疗肝细癌的靶向药，有两种作用。一是阻止肿瘤生长所需要的新血管，还能靶向促进癌细胞生长的蛋白质，靶点主要有VEGFR-1/2/3、RET、FLT3、BRAF等。

       临床数据

       SHARP研究： 从 2005 年 3 月 10 日至 2006 年 4 月 11 日共602符合纳入标准的患者入组，并按1：1的比例随机分配至索拉非尼组（n=299）和安慰剂组（n=303）。

       结果显示：索拉非尼和安慰剂组的中位 OS 分别为 10.7 月和 7.9 月，1 年生存率分别为 44% 和 33%。两组症状进展时间无显著差别，分别为 4.1 月和 4.9 月；中位影像学进展时间分别为 5.5 个月和 2.8 个月。

       综上所述，与安慰剂组相比，索拉非尼能够将晚期肝癌患者的中位生存和影像学进展时间延长近 3 个月。

       regorafenib (瑞戈非尼，拜万戈)：二线治疗，用于索拉非尼治疗后疾病进展的晚期肝癌患者。

       瑞戈非尼可阻断肿瘤血管生成，也可靶向癌细胞表面的几种蛋白质来阻止癌细胞的生长。是一种口服的多靶点激酶抑制剂，可抑制VEGFR-1，2，3、TIE-2、BRAF、KIT、RET、PDGFR和FGFR，其结构与索拉非尼相似。

       临床数据

       RESOUCE 研究：在III期RESOUCE研究中，共入组843例不适合手术、索拉菲尼耐药的患者，按照2：1的比例分别接受瑞戈非尼 160 mg/d 每天一次口服或者接受安慰剂治疗。用药方案是用药3周，停药1周。

       结果显示：瑞戈非尼组和对照组的中位OS分别是10.6个月和7.8个月。

       ORR（客观缓解率）分别为11%和4%，DCR（疾病控制率）分别为62%和36%。随后对从索拉非尼治疗开始至死亡期间的总生存期进行评估，瑞戈非尼组的中位OS为26个月，安慰剂组的中位OS为19个月。

       瑞戈非尼显著改善患者总体生存。

       lenvatinib (乐伐替尼，乐卫玛)：一线治疗晚期肝癌。乐卫玛被我国最权威的肿瘤诊疗指南CSCO肝癌指南（2018版）列入了不可手术切除晚期肝癌一线治疗用药。

       Lenvatinib是一个多靶点的药物，乐伐替尼主要靶点包括血管内皮生长因子受体VEGFR1-3，成纤维细胞生长因子受体FGFR1-4、血小板衍生生长因子受体PDGFR-α、cKit、Ret等，通过阻止肿瘤形成需要生长的新血管起作用。

       临床数据

       REFLECT研究： 研究共入组2013年3月1日至2015年7月30日期间1492例未经治疗、不可手术切除的晚期肝癌患者，经筛选后954例患者1：1随机分配至乐伐替尼组（n=478）和索拉非尼组（n=476）。

       受试者口服乐伐替尼（体重≥60 kg者，12mg/天；体重<60 kg者，8 mg /天）或索拉非尼（400 mg，Bid），每28天为一个周期。

       结果显示：乐伐替尼和索拉非尼组中位OS分别为13.6个月和12.3个月，达到非劣效终点。中位PFS分别为7.3个月和3.6个月；中位TTP（至进展时间）分别为7.4个月和3.7个月；ORR分别为40.6%和12.4%。

       乐伐替尼一线治疗不可手术切除晚期肝癌患者，主要终点OS不劣于索拉非尼，次要终点PFS、TTP、ORR均显著优于索拉非尼，是十年来唯一可以媲美甚至超越索拉非尼的肝癌全身治疗药物。在中国亚组和HBV感染患者中，乐伐替尼的优势更加显著。

       卡博替尼(Cabozantinib)：二线治疗晚期肝癌。

       卡博替尼（Cabozantinib）是美国Exelixis公司研发的一种小分子多靶点抑制剂，可靶向VEGFR、MET、NTRK、RET、AXL和KIT，它有一个更为熟知的名字，"XL184"。

       临床数据

       CELESTIAL研究：从2013年9月至2017年9月，共 707例符合条件的患者入组，按2：1的比例随机分为卡博替尼组（n=470）和安慰剂组（n=237）。

       结果显示：卡博替尼组和安慰剂组的中位OS分别为10.2个月和8.0个月；中位PFS分别为5.2个月和1.9个月；ORR分别为4%和1%；DCR分别为64%和33%。

       在仅接受过索拉非尼全身治疗的患者亚组中，卡博替尼组和安慰剂组的中位OS分别为11.3个月和7.2个月；中位PFS分别为5.5个月和1.9个月。

       免疫治疗药物

       Ramucirumab（雷莫芦单抗，Cyramza）：二线治疗甲胎蛋白(AFP)≥400ng/ml且之前已接受过索拉非尼治疗的肝癌患者。

       雷莫芦单抗是一种血管生成抑制剂，它是一种血管内皮生长因子（VEGF）受体2拮抗剂，通过特异性结合该位点，阻止VEGF受体的配体VEGF-A、VEGF-C和VEGF-D结合，从而阻止VEGF受体2的激活。

       临床数据

       REACH-2研究：研究纳入542例AFP≥400 ng/mL的肝癌患者，所有患者按2：1的比例随机分为接受雷莫芦单抗组（8mg/kg）和安慰剂支持治疗组。

       结果显示：雷莫芦单抗组和安慰剂组相比，中位OS分别为8.5个月和7.3个月；中位PFS分别为2.8个月和1.6个月；ORR分别为4.6%和1.1%；DCR分别为59.9%和38.9%。

       雷莫芦单抗组中位OS显著长于安慰剂组，达到了研究的主要终点。

       Nivolumab（纳武单抗，Opdivo）：二线治疗经索拉非尼治疗后耐药的晚期肝癌患者。

       纳武单抗是一种抗 PD-1的人源化IgG4单克隆抗体，Opdivo通过靶向阻断PD-1/PD-L1细胞信号通路来帮助人体免疫系统攻击癌细胞。

       临床数据

       Checkmate-040研究：共纳入262例无法手术的晚期肝癌患者，单药使用Opdivo（剂量3mg/kg，2周一次），结果汇总：Opdivo一线治疗ORR为23%、Opdivo二线治疗ORR为16%-19%；一线OS为28.6个月、二线OS为15.6个月。不愧王牌药物，有效率和OS都达到新的高度。二线已用，一线应用前景可期。

       免疫治疗应用于晚期肝癌是大势所趋，单独应用免疫治疗及其与其他已知的治疗方式联合治疗是否能在肝癌中获得跟多的收益都是未来临床实践的探索方向，也是以病人为中心的肿瘤临床治疗和研究的未来发展方向。对于未来的多项临床研究，我们拭目以待。

       参考来源：

       1. Llovet JM, Ricci S, Mazzaferro V, et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma [J].N Engl J Med. 2008 Jul 24;359(4)：378-90.

       2. Bruix J, Qin S, Merle PR, et al. egorafenib for patients with hepatocellular carcinoma who progressed on sorafenib treatment (RESORCE)： a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial [J]. Lancet Oncol. 2009 Jan;10(1)：25-34. Lancet. 2017 Jan 7;389(10064)：56-66.

       3. 2017 ASCO

       4. http：//www.onclive.com/conference-coverage/gi-2018/cabozantinib-improves-os-pfs-for-advanced-hcc.

       5. Zhu AX, Baron AD, Malfertheiner P, et al.Ramucirumab as Second-Line Treatment in Patients With Advanced Hepatocellular Carcinoma： Analysis of REACH Trial Results by Child-Pugh Score. JAMA Oncol. 2016 Sep 22.

       6. El-Khoueiry AB, Sangro B, Yau T, et al. Nivolumab in patients with advanced hepatocellular carcinoma (CheckMate 040)： an open-label, non-comparative, phase 1/2 dose escalation and expansion trial [J]. Lancet. 2017 Jun 24;389(10088)：2492-2502.