每年的9月21日是世界老年痴呆日, 据国际阿尔茨海默症（AD）协会2018年报告，目前全球共有约5000万AD患者，2050年将达1亿5200万人。随着社会人口老龄化日益严重，老年性痴呆的患病率也随之明显升高，并且已成为仅次于心脏病、癌症、中风之后，导致老年人死亡的"第四大杀手"。目前，全球大约每7秒钟出现1个阿尔茨海默症新病例（由于阿尔茨海默症发病隐秘，因此具体发病时间和病例数都是估算的），每年新发病例460万，阿尔茨海默症的确困扰了很多的家庭。

       阿尔茨海默症科普

       阿尔茨海默症（Alzheimer disease，AD），俗称老年痴呆症，是一种中枢神经系统变性病，起病隐袭，病程呈慢性进行性，是老年期痴呆最常见的一种类型。主要表现为渐进性记忆障碍、认知功能障碍、人格改变及语言障碍等神经**症状，严重影响社交、职业与生活功能。AD的病因及发病机制尚未阐明，特征性病理改变为β淀粉样蛋白沉积形成的细胞外老年斑和tau蛋白过度磷酸化形成的神经细胞内神经原纤维缠结，以及神经元丢失伴胶质细胞增生等。

       9月14日，百健与合作伙伴卫材宣布将停止其BACE抑制剂elenbecestat（E2609）治疗早期阿尔茨海默症（AD）的两个III期临床试验。这项决定是在Mission AD项目数据安全监测委员会（DSMB）在一次安全审查中发现该药物的风险效益比不利之后作出的。此外，该药物早期II期临床试验的长期延长研究也将停止。整个Mission AD开发方案的完整数据将在即将举行的医疗会议上提出。

       Elenbecestat是一种口服BACE（β淀粉样蛋白裂解酶）抑制剂，由卫材公司研发，它可以抑制产生抗淀粉样蛋白β（Aβ肽）的关键酶BACE, 从而减少由于**寡聚物和原纤维在大脑中聚集而导致的淀粉样斑块的形成，之前FDA已授予elenbecestat快速通道地位。Mission AD包括两项III期临床研究，研究了elenbecestat对2,100名轻度认知障碍和轻度阿尔茨海默症(统称早期阿尔茨海默症)患者的疗效和安全性。

       这是百健和卫材今年取消的第二个阿尔茨海默症的III期开发项目。就在今年3月，这两家公司宣布，他们将终止实验性抗β淀粉样蛋白（Aβ）单抗药物aducanumab（BIIB037）治疗AD所致轻度认知障碍和轻度AD的2项III期临床研究（ENGAGE，EMERGE），原因是这两项研究不太可能达到其研究的主要终点。德国人工智能公司Innoplexus曾预测，由于选择的地点、执行风险和药物问题，aducanumab失败的几率为70%至90%。然而，百健和卫材强调，这些试验中断并不影响他们正在进行的抗淀粉样蛋白β原纤维单克隆抗体BAN2401计划。

       AD的具体发病机制目前尚未完全研究透彻，只是存在多种假说，包括胆碱能神经元假说、Aβ**假说、Tau蛋白假说、胰岛素假说、自由基损伤假说等。Aβ假说与Tau假说是阿尔茨海默症最经典的理论假说，多个药企包括阿斯利康、强生、礼来、辉瑞、诺华、安进、罗氏等制药巨头都进行过尝试和努力，多数以失败告终，目前基于β淀粉样蛋白（Aβ）和BACE理论的新药研发是失利的重灾区：2012年辉瑞/强生的Aβ抗体Bapineuzumab在III期临床惨遭失败；2014年，瑞士制药巨头罗氏的单抗药物gantenerumab在大型III期临床以失败告终；2016年礼来的Aβ抗体Solanezumab历经几次屡败屡战的尝试，在III期临床试验中功亏一篑；2017年2月, 默沙东宣布停止开发BACE抑制剂药物verubecestat。2018年5月，强生宣布终止了BACE抑制剂atabecestat 的II/III期研究。2018年6月，礼来/阿斯利康宣布终止口服BACE抑制剂lanabecestat治疗阿尔茨海默症的全球III期项目，包括lanabecestat治疗早期AD的III期研究AMARANTH、治疗轻度AD痴呆的III期研究DAYBREAK-ALZ、AMARANTH的扩展研究。

       今年关于AD临床研究失利的消息更是接踵而至：2019年3月百健、卫材终止Aβ单抗药物aducanumab（BIIB037）治疗AD所致轻度认知障碍和轻度AD的2项III期临床研究ENGAGE，EMERGE；2019年7月，诺华、安进和Banner Alzheimer's Institute共同宣布终止BACE1抑制剂项目CNP520 (umibecestat)用于预防阿尔茨海默病的2项关键II/III期研究。2019年9月百健、卫材宣布终止BACE抑制剂elenbecestat（E2609）治疗早期阿尔茨海默症（AD）的两个III期临床试验。

       2018年美国药物生产与研发协会发布的一份阿尔茨海默症药物研究报告Researching Alzheimer's Medicines: Setbacks and Stepping Stones中指出，在1998年至2017年期间，研发治疗和预防阿尔茨海默症药物的尝试失败了约146次，只有4种新药被批准用来治疗该疾病的症状。另外，不仅制药公司研发投入过多，阿尔茨海默症对美国医疗系统的经济负担也非常大，它是耗费社会财政补助的主要疾症之一，报告中显示，目前阿尔茨海默症等痴呆症每年的直接医疗费用高达2770亿美元（图1）。

       图1 延缓AD发作的药物的预期效果

（来自Researching Alzheimer's Medicines: Setbacks and Stepping Stones报告）

       FDA批准的AD药物列表

       目前，FDA批准的几款用于阿尔茨海默症的新药，美金刚属于NMDA受体拮抗剂，其他几种都是胆碱酯酶（AChE）抑制剂，另外，他克林和利斯的明已撤市，美金刚/多奈哌齐是一种复方制剂。此外，这些药物只能控制或改善认知和功能症状，并不能逆转神经损伤，不能阻止或显著延缓病情恶化。面对AD的魔咒，我们期待医药行业仍能迎难而上，为人类健康带来曙光。

       和阿尔茨海默症斗争的不仅仅是医药行业的研发人员，影视工作者同样用自己的笔触把对此病的关注演绎成了很多电影，例如《柳暗花明》、《明日的记忆》、《铁娘子》和《脑海中的橡皮擦》。看着那些电影中主人公的命运如大海中一叶扁舟随波逐流，自己没有把控命运列车的主动权，真的不得不让人发出一声喟叹---人类认知和记忆的神奇按钮，如何才能属于他们的主人？

       参考资料：

       1. Biogen and Eisai discontinue Alzheimer's trials of BACE inhibitor

       2. Trial of Solanezumab for Mild Dementia Due to Alzheimer's Disease

       3. Researching Alzheimer's Medicines: Setbacks and Stepping Stones（PhRMA）

       4.界面新闻《全球每三秒钟增加一个新病例的阿兹海默症，至今无药可医》。

       作者简介：zhulikou431，高级工程师、PDA会员、ISPE会员、ECA会员、PQRI会员、资深无菌GMP专家，在无菌工艺开发和验证、药品研发和注册、CTD文件撰写和审核、法规审计、国际认证、国际注册、质量体系建设与维护领域，以及无菌检验、环境监控等领域皆具有较深造诣。近几年开始着力关注制药宏观领域趋势分析和制药企业并购项目的风险管理工作。