近年来，以PD-1/PD-L1单抗为代表的免疫检查点抑制剂（ICI）在多种瘤种中均表现出不错的疗效，在肿瘤治疗领域中的地位也日益重要。虽然很多患者在免疫治疗中取得了长期生存获益，但也有部分患者在免疫治疗后出现肿瘤快速进展现象，称为超进展（hyperprogressive disease,HPD）。HPD影响患者的预后，值得一提的是，超进展不是免疫治疗的特有现象，化疗和靶向治疗也有HPD的报道。今天笔者就免疫超进展的发生机制、影响因素、处理原则等进行阐述，与大家一起学习。

       什么是HPD？

       经免疫治疗后病灶体积不减反增，病灶进展较治疗前发展更快，在治疗后第一次评估时肿瘤生长速度的变化与治疗开始前的基线CT扫描相比超过50%，并且预后不佳，这种现象被医学界称为超进展。简单来说，免疫治疗超进展的定义需满足以下三个条件：①在免疫治疗中，肿瘤进展时间小于两个月；②肿瘤负荷相比于基线期增长超过50%；③免疫治疗后肿瘤生长速率（TGR）增加＞2倍。

       免疫超进展的发生率

       HPD的发生率在不同的肿瘤类型及不同报道中有比较大的差异，大致发生率在4%-29%之间均有报道，但可能与入组人群及肿瘤类型有关，在黑色素瘤中发生率为9%[1]，非小细胞肺癌为8%～21%[2]，胃癌为11%[3]，头颈部鳞状细胞癌为29%[4]。

       免疫药物引起超进展的机制

       目前对于免疫药物为什么会引发肿瘤超进展的原因尚未完全清晰。有几种猜测性解释：

       （1）PD1/PDL1很可能只是肿瘤免疫过程中的一种主要分子机制，但是编码免疫修饰因子的基因的突变或多态性可能造就机体复杂的多样化免疫通路，促使超进展的发生；

       （2）PD-1/PD-L1抑制剂在某些情况下可能促进肿瘤的增殖。事实上，免疫系统在机体中扮演着双重角色，可能会通过诱导DNA的损伤，自由基的生成等导致癌症的发展。

       如何筛选免疫治疗超进展人群？

       1. 年龄

       Champiat等[1]的研究显示，发生超进展患者的中位年龄高于未发生超进展的患者（65岁vs 55岁, P＜0.007），这可能与老年患者免疫细胞、趋化因子、吞噬功能及胞内抗原的杀伤能力减弱等相关，但具体机制不明。

       2. 远处转移灶数目

       2018年，Roberto Ferrara[5]的研究团队发表在JAMA Oncology上一项回顾性研究显示，基线合并多个转移灶的NSCLC患者更易出现超进展。超进展患者与非超进展患者相比，接受PD1/PD-L1治疗前合并2个以上转移灶的患者比例显著更多，分别为62.5% vs 42.6%（P=0.006）。

       3. 巨噬细胞

       Lo Russo等[6]的研究回顾分析了152例接受免疫治疗的NSCLC患者，发现超进展患者与非超进展患者相比，肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）无差别，而超进展患者浸润的巨噬细胞在肿瘤细胞周围聚集，使用免疫荧光染色发现，在超进展患者中观察到一种免疫表型的巨噬细胞，其CD163、 CD33和 PD-L1 都为阳性，且共表达；与非HPD患者相比具有统计学差异（P ＜0.0001）。

       4. MDM2/4扩增

       2017年，Kato等[7]在Clinical Cancer Research上报道了基因组变异与超进展关系的研究发现，在155例肿瘤患者中，经抗PD-1/PD-L1单药治疗后，6例存在MDM2/MDM4扩增的患者TTF（治疗失败时间）＜2个月；其中4例符合超进展定义，肿瘤体积增加55%～258%，进展速度增加分别为基线的2.3倍、7.1倍、7.2倍和42.3倍，MDM2/4扩增患者的超进展发生率远高于MDM2/4未扩增患者。另外5例具有DNMT3A突变的患者中，4例患者TTF＜2个月。MDM2/4基因和DNMT3A基因突变均与免疫用药超进展密切相关。但这些超进展相关指标目前还处于个案阶段，仍需大量的临床数据支持。

       5. 遇到超进展该如何处理？超进展的应对原则

       （1）首先也是最重要的一点：告知患者。接受免疫治疗的患者有权知晓超进展可能是免疫治疗"不良反应"之一以及其可能导致的不良影响；

       （2）在临床免疫用药前，需要进行基因检测，评估发生超进展的风险，在免疫治疗过程中，尤其是在免疫治疗开始前6-8周，需要密切关注患者情况（＞65岁人群需格外注意），积极的辅以动态监控和疗效评价，临床上应该结合患者的体感、症状是否加重，或在有必要时进行穿刺，查明肿瘤组织中浸润的是免疫细胞还是真实性进展，从而判断下一步用药。

       （3）一旦确认超进展，首先必须停止免疫治疗，用糖皮质激素积极处理，同时给予其他对症辅助治疗，维持患者基本生命体征，重者可用免疫抑制剂。情况稳定时，可考虑其他抗肿瘤方案治疗。

       超进展在免疫治疗中并不少见，但其具体机制仍旧不明。免疫治疗超进展的发现并不会使人们放弃PD-1/PD-L1抗体的临床实践，而让我们更加关注免疫治疗的细节问题，从而为更多患者的精准治疗提供指导。

       参考文献：

       1. Champiat, S. et al. Hyperprogressive disease is a new pattern of progression in cancer patients treated by anti-PD-1/PD-L1. Clin. Cancer Res,2017,23,1920-1928.

       2. Champiat S, Ferrara R, Massard C, et al. Hyperprogressive disease: recognizing a novel pattern to improve patient management. Nat Rev Clin Oncol,2018,15(12):748-762.

       3. Kamada T, Togashi Y, Tay C, et al. PD-1+ regulatory T cells amplified by PD-1 blockade promote hyperprogression of cancer.PNAS,2019, 116(20):9999-10008.

       4. Saâda-Bouzid, E. et al. Hyperprogression during anti-PD-1/PD-L1 therapy in patients with recurrent and/or metastatic head and neck squamous cell carcinoma. Ann. Oncol,2017,28,1605-1611.

       5. Ferrara R, et al. Hyperprogressive disease in patients with advanced non-small cell lung cancer treated with PD1/PD-L1 inhibitors or with single-agent chemotherapy. JAMA Oncol. 2018,4(11):1543-1552.

       6. Russo G L, Moro M, Sommariva M, et al. Antibody-Fc/FcR Interaction on Macrophages as a Mechanism for Hyperprogressive Disease in Non-small Cell Lung Cancer Subsequent to PD-1/PD-L1 Blockade[J]. Clinical Cancer Research, 2019, 25(3): 989-999.

       7. Kato S, Goodman A, Walavalkar V, et al. Hyperprogressors after Immunotherapy: Analysis of Genomic Alterations Associated with Accelerated Growth Rate. Clin Cancer Res.2017,23(15):4242-4250.