RAS是人类肿瘤中最先被鉴定出来的致癌基因，也是存在最为广泛的致癌性突变基因之一，发现至今已超过30年。RAS基因家族目前已知的成员包括KRAS，NRAS和HRAS，其中KRAS突变最为常见，大约占85%。KRAS G12C 突变在NSCLC中大约占13%，在结直肠癌中大约3%-5%，在其他实体瘤中大约1%-2%。美国每年大约有3万例新确诊的KRASG12C突变癌症患者。

       MRTX849是一款针对KRAS G12C突变体的特异性优化口服抑制剂，它是由一家专注于抗肿瘤药物研发的公司Mirati研发的一款原创新药。

       KRAS G12C抑制剂成药机制（图片来源：Mirati官网）

       MRTX849的研究时间线

       2017年--Mirati披露了KRAS G12C抑制剂的临床前研究，声称计划下半年获得IND（新药临床试验）申报的候选化合物；

       2018年4月--Mirati公布化合物代号为MRTX-849；

       2018年10月--Mirati递交IND（新药临床试验）申请，30天后获FDA批准；

       2019年1月--MRTX849的I期临床开展；

       2019年10月--MRTX849的I期/II期临床试验数据公布。

       MRTX849-001研究结果

       在名为MRTX849-001的1/2期临床试验中，共纳入17例晚期实体瘤患者，其中10例NSCLC患者，4例结直肠癌患者，2例阑尾癌患者，1例十二指肠癌患者。59%患者都接受过PD-1/PD-L1免疫治疗，其中90%的肺癌患者接受过免疫治疗。

       在可评估疗效的12例患者中，其中6例为NSCLC患者，4例为结直肠癌患者，均接受最高剂量（600毫克一日两次）的MRTX849。

       这6例NSCLC患者中有3例疾病稳定SD，3例患者为部分缓解PR（肿瘤缩小30%以上），所以总体疾病控制率（DCR）达，总体客观缓解率（ORR）为50%。不过部分缓解的患者中有2例尚未确认。

       这4例结直肠癌患者中有1例产生应答，ORR为25%，不过4例患者的样本量偏小，需要进一步扩大样本量研究。

       试验尚未确定最大耐受剂量，Mirati公司可能探索更高的用药剂量。目前，该公司开始扩展接受剂量为600 mg每日两次的MRTX849治疗的患者群。

       另一KRAS抑制剂--AMG 510

       除了Mirati公司的MRTX849以外，安进公司的AMG 510在治疗携带KRAS G12C的NSCLC患者中也表现出了良好的效果，在接受推荐治疗剂量的13名患者中，AMG 510达到54%的部分缓解率和的疾病控制率。而在12名接受推荐剂量治疗的结直肠癌患者中，1名患者达到部分缓解，10名患者疾病稳定，疾病控制率为92%。

       MRTX849的优异之处

       Mirati公司的MRTX849是一款具有"best-in-class"潜力的KRAS G12C抑制剂。它能够在纳摩尔（nM）水平表现出抑制KRAS G12C突变体功能的效果，对KRAS G12C的选择性是野生型KRAS和其它蛋白上胱氨酸的1000倍以上。同时，MRTX849具有口服利用度高，半衰期长等良好的成药特性。

       KRAS抑制剂的下一步研发方向

       该药的初步研究结果确实让人振奋，但毕竟患者数量有限，还需更大的临床试验来验证，同时该公司还表示未来MRTX849的发展发向有2个：

       1. 携带KRAS G12C的NSCLC肿瘤同时表达高水平的PD-L1，并且具有高水平的肿瘤突变负荷（TMB），这意味着它们适合接受PD-1抑制剂的治疗。而且，KRAS G12C抑制剂能够刺激抗肿瘤的免疫反应，募集CD4阳性和CD8阳性T细胞。因此将开展MRTX849与PD-1抑制剂联用的研究。

       2．临床前研究表明，MRTX849与SHP2抑制剂联用，能够获得比单药疗法更为显著的治疗效果。因此另一个开发方向是将KRAS G12C抑制剂与SHP2抑制剂联用。

       历经三十多载，不可成药的KRAS靶点终于有所突破，MRTX849是继KRAS G12C突变新药AMG510后的又一令人期待的药物，面对这一在NSCLC中约占13%突变概率的KRAS G12C突变，我们或许不会再束手无策。期待MRTX849带给大家更多惊喜，早日造福更多患者！

       参考来源：

       1. Mirati Therapeutics Corporate Presentation September 2019. Retrieved October 28, 2019, from https://s23.q4cdn.com/174398288/files/doc_presentations/09/Mirati-Corporate-Presentation_3Sept2019.pdf;

       2. MIRATI THERAPEUTICS PRESENTS FIRST CLINICAL DATA OF PHASE 1/2 TRIAL OF MRTX849 AT THE 2019 AACR-NCI-EORTC INTERNATIONAL CONFERENCE ON MOLECULAR TARGETS AND CANCER THERAPEUTICS. Retrieved October 28, 2019, from https://ir.mirati.com/news-releases/news-details/2019/Mirati-Therapeutics-Presents-First-Clinical-Data-Of-Phase-12-Trial-Of-MRTX849-At-The-2019-AACR-NCI-EORTC-International-Conference-On-Molecular-Targets-And-Cancer-Therapeutics/default.aspx.