皮肤T细胞淋巴瘤（CTCL）原发于皮肤并以T淋巴细胞单克隆扩增为特征，可累及淋巴结、骨髓和内脏器官。CTCL是原发性皮肤淋巴瘤中最常见的类型，蕈样肉芽肿（MF）和Sézary综合征（SS）是皮肤T细胞淋巴瘤最主要的2种亚型。CTCL的治疗主要以阻止疾病发展、延长患者生存为目的。近期《柳叶刀·肿瘤学》杂志上发表了一项关于新药IPH4102治疗CTCL的研究，证明IPH4102安全且有潜在治疗活性。
IPH4102是一种靶向KIR3DL2的首创（first-in-class）单克隆抗体。KIR3DL2是高度多态性的杀伤细胞免疫球蛋白样受体家族成员之一，在皮肤T细胞淋巴瘤中广泛表达，尤其是Sézary综合征患者（超过85%） 。
为了评估IPH4102治疗皮肤T细胞淋巴瘤的安全性和抗瘤活性，该项首次在人体中开展的、国际、开放标签的Ⅰ期临床研究自5个学术医院入组患者。患者纳入标准为具有组织学证实的复发或难治性原发皮肤T细胞淋巴瘤、东部肿瘤协作组体能状态评分≤2、年龄≥18岁、先前至少接受过2次全身治疗。主要终点是在治疗前2周内出现剂量限制性**，定义为**等级3或更严重持续≥8天，但除外淋巴细胞减少症。次要终点包括全局总体缓解（global overall response，定义为获得完全缓解或部分缓解的患者比例） 、缓解持续时间和无进展生存。
在加速3+3设计阶段，IPH4102静脉给药范围为0.0001~10 mg/kg，分10个剂量水平。
结果显示，2015年11月4日至2017年11月20日，共招募了44例患者;其中35例(80%)Sézary综合征，8例(18%)蕈样真菌病，1例(2%)原发性皮肤T细胞淋巴瘤(非特指型)。在剂量递增部分，没有患者报告剂量限制性**，因此未确定最大耐受剂量。试验安全委员会建议，固定剂量（flat dose）750 mg，即相对应的最大给药剂量用于队列扩张部分。
最常见的不良事件为1~2级的外周性水肿(12例，27%)和疲劳(9例，20%)，最常见的≥3级不良事件为淋巴细胞减少(3例，7%)。1例在IPH4102停药后6周发生可能与治疗相关的暴发性肝炎，随后死亡;且存在HHV-6B型感染。
在疗效方面，中位随访时间为14.1个月，全局总体缓解比例为36.4%（16/44），中位缓解持续时间为13.8个月，中位无进展生存期为8.2个月。
对于Sézary综合征患者亚组，全局总体缓解比例为43％ （15/35）（如下图A） 。中位缓解持续时间为13.8个月（如下图B），中位无进展生存期为11.7个月（如下图C） 。
IPH4102在Sézary综合征患者中的临床活性
可见，该研究提供了初步令人鼓舞的证据，表明IPH4102可能是复发或难治性Sézary综合征患者的有前景治疗选择。
研究者指出，目前一项多队列、2期试验（TELLOMAK）正在进行，以确认IPH4102对Sézary综合征患者的治疗活性，并探讨IPH4102在其他表达KIR3DL2的T细胞淋巴瘤亚型中的作用。
虽然该研究的结果令人鼓舞，但仍需Ⅱ期和Ⅲ期试验的验证，同时需要确定可指导患者选择的更好的临床参数。目前，针对体外光化学疗法后难治性的或复发的患者，以及复发或难治性皮肤T细胞淋巴瘤，IPH4102安全且有潜在治疗活性，若在后期的试验中得到证实，IPH4102将可成为这些患者的新型治疗选择。
参考文献：
Bagot M, Porcu P, Marie-Cardine A, et al. IPH4102, a first-in-class anti-KIR3DL2 monoclonal antibody, in patients with relapsed or refractory cutaneous T-cell lymphoma: an international, first-in-human, open-label, phase 1 trial[J]. Lancet Oncol.
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