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靶向新冠病毒S蛋白 单克隆抗体战疫在研方案速览

https://www.cphi.cn   2020-02-27 09:32 来源:CPhI制药在线 作者:小药丸

目前,基于冠状病毒感染机制的药物开发策略主要集中在了两个方向,一个是阻止病毒的复制过程,另外一个是阻止病毒进入和膜融合。鉴于Spike蛋白在SARS-CoV-2病毒致病过程中扮演的角色,通过靶向Spike蛋白筛选出潜在有效的单克隆抗体,这是目前全球抗击SARS-CoV-2病毒疫情的一个方向。

       2月19日,国家卫生健康委员会办公厅和国家中医药管理局办公室联合印发了《新型冠状病毒感染的肺炎诊疗方案(试行第六版)》。值得注意的是,从第四版方案发布开始,诊疗方案均提出"可采用恢复期血浆治疗"重型、危重型患者。

       限量版的恢复期血浆

       恢复期血浆由感染了新冠病毒的病人康复之后提供,能够对抗病毒感染的是血浆中含有的抗体免疫球蛋白,除了普通人血浆中含有的广谱抗病毒免疫球蛋白之外,恢复期血浆中多了特异性抗新冠病毒的免疫球蛋白。这种抗体兼具治疗性和预防性,既可以用于治疗已感染者,可以用于保护未感染的人体。

       目前,金银潭医院院长已经发起了恢复期血浆捐助的求援。尽管从作用机制上来讲,这种疗法的作用最直接,疗效也值得期待,但是相比于数量较为庞大的感染者,已康复患者的人数相对太少,这种原料来源的极度稀缺就天然限制了这种疗法的大规模推广与使用。

       单克隆抗体提供的另外一种可能

       在体内,抗体由B淋巴细胞转化而来的浆细胞分泌,每个B淋巴细胞株只能产生一种专有的、针对一种特异性抗原决定簇的单克隆抗体。通过抗体的基因工程技术,把相应的记忆B细胞克隆出来,产生针对病毒的特异性单克隆抗体,由这种方式获得的单克隆抗体源于单一的B细胞克隆,高度均一、仅针对某一特定抗原表位的抗体,目前已经有多个单抗药物应用于疾病的治疗。

       在这项技术的发展历程中,单克隆抗体药物的来源经历了鼠源性、嵌合、人源化和全人源单克隆抗体四个阶段。鼠源性单抗由鼠杂交瘤细胞分泌,鉴于其强免疫原性带来的不良反应,运用体外抗体工程方法制备的人源化抗体和嵌合抗体不良反应小、半衰期长、疗效好。

       理论上来讲,这种技术同样适用于特异性抗新冠病毒免疫球蛋白的制备。与恢复期血浆获得抗体的方式相比,这种方式的一个明显优势在于产品不受原料来源限制,容易实现规模化生产,能够满足大量患者的治疗需求。

       SARS-CoV-2病毒的Spike蛋白

       SARS-CoV-2属于冠状病毒的一种。冠状病毒最早于1937年从鸡身上分离出来,是正链单链RNA病毒,直径约80~120nm,非典型性肺炎的病毒病原体SARS-CoV和中东呼吸综合征的病毒病原体MERS-CoV也属于冠状病毒家族的成员。

       冠状病毒外壳上的突出蛋白S (Spike protein,S蛋白)可以通过血管紧张素酶2(ACE2)和跨膜丝氨酸蛋白酶(TMPRSS 2)这两个酶来进入细胞。NIH已经发现ACE2为SARS-CoV-2病毒的受体。目前公认的SARS-CoV-2病毒致病过程为Spike蛋白与人体粘膜上皮ACE2结合,使病毒转入人体细胞内,引发后续复制及装配、播散、组织损伤、免疫系统的激活等反应。

       靶向Spike蛋白的单克隆抗体

       目前,基于冠状病毒感染机制的药物开发策略主要集中在了两个方向,一个是阻止病毒的复制过程,另外一个是阻止病毒进入和膜融合。

       鉴于Spike蛋白在SARS-CoV-2病毒致病过程中扮演的角色,通过靶向Spike蛋白筛选出潜在有效的单克隆抗体,这是目前全球抗击SARS-CoV-2病毒疫情的一个方向。

       目前,这类单抗开发进展最快的是Vir Biotechnology和AbCellera。这两家公司的单抗均为人源化的,除了这种方式之外,Regeneron及Flanders Institute for Biotechnology提供了动物来源的单抗制备方案。

       Vir Biotechnology应用单个B细胞技术平台Humabs BioMed从康复病人体内分离Spike蛋白单抗,并已在假蛋白系统筛选了2个高效SARS-CoV-2单抗;AbCellera公司应用其单个B细胞平台(PPP)从康复病人体内分离了Spike蛋白抗体;Regeneron应用其VelocImmune小鼠平台分离Spike蛋白单抗;Flanders Institute for Biotechnology获得单抗的方案则是通过免疫美洲驼。

靶向Spike蛋白的单克隆抗体解决方案

       数据来源:Biocentury

       另外,国内的药明康德已经与北美的生物技术公司ImmunoPrecise达成了意向,将共同开发针对SARS-CoV-2病毒的单克隆抗体

       值得一提的是,2019年,《新英格兰医学杂志》发表的一项前瞻性随机对照研究显示,单克隆抗体mAb114及REGN-EB3疗法均能够显著降低埃博拉患者的病死率,对于病毒感染具有较好的治疗价值。在抗击埃博拉病毒的战疫中,Vir Biotechnology发现了单抗mAb114,Regeneron提供了REGN-EB3(三种抗体鸡尾酒)治疗方案,这两个方案都是研发成功的先例,在一定程度上为自身公司的单抗技术做了背书。

       作者简介:小药丸,制药行业从业者,自媒体时代的文字搬运工,专注于制药圈内的阴晴冷暖。

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