2020年2月28日，中国国家药监局官网发布《药品记录与数据管理规范（征求意见稿）》，再次针对这份行业界瞩目的关键指南来征集意见。应该说，这次征集意见距离上次2016年的第一次草案，时间间隔有三年多时间了。本次发布的草案和2016年发布的第一稿征集意见稿相比，不管是文本内容和组织架构，都变化很大。由于疫情原因，虽然很多制药人都非常关注这份指南草案，但是这份指南是否最后就可以定稿，还存在较多待讨论之处。

       笔者不揣冒昧，根据自己对制药行业数据完整性的理解和近几年迎接欧美药政官方检查的工作经验，和各位制药同仁聊一聊涉及本次指南相关的题外话。

       话题1-中国DI指南是否适用于研发单位？

       理解：应该说，从2016年草案和本次指南草案文本看，指南是适用于研发单位的，也自然适用于药品研发工作。参见：

       第二条【适用范围】 药品研制、生产、经营和使用活动中产生的依法需要向药品监督管理部门提供的记录与数据，适用本规范。

       从上面的2020年草案第二条可以看出，这份技术指南适用于药品研发工作。应该说，药品相关研发单位应该组织员工好好学习这份指南，并启动内部规程修订工作以应对变化。

       但是如果对这个基本问题理解错误，就会出现啼笑皆非的事情。例如，2019年国庆期间，FDA因为上海医工院拒绝接受检查给与警告：FDA原计划于2018年11月29日至12月4日，对位于上海浦东区哥白尼路285号的上海医药工业研究院进行例行的检查和药品批准前现场检查。但是上海医药工业研究院却在2018年12月4日以书面形式回复FDA中国办公室拒绝这一已预先宣布的检查。事后，上海医工院发布声明解释说：表示此事事出有因，声明显示，FDA之所以要求对上海医工院进行现场检查，是因为国内有关企业将上海医工院出具的测试图谱纳入其产品的放行报告，但上海医工院对此并不知情，且未与上述企业签署相关协议，因此不适合接受检查。

       关于上海医工院事件的背后详情，由于当事人的声明很少，外人难以得知。但是毫无疑问，凡是用于支持药品上市申请涉及的研究数据都应该符合DI要求，并可以被官方检查。

       话题2-本指南和中国电子签名法的关系？

       理解：在2020年草案的第23条规定：（三）应当采用生物特征或非生物特征等方式，确保登录用户的唯一性与可追溯性，当采用电子签名时，应当符合《中华人民共和国电子签名法》规定，至少明确记录签署人、签署日期、签署时间与签署含义。从上面文本规定内容看，如果在制药企业的各类管理系统中采用电子签名操作，需要符合《中华人民共和国电子签名法》。

       据核实，《中华人民共和国电子签名法》在2005年发布，在2019年进行了修正。虽然这份指南提到要符合《中华人民共和国电子签名法》，但是笔者不得不遗憾的告诉各位制药同仁，《中华人民共和国电子签名法》主要起草目的是规范人际交往的民事行为的法律，规定比较原则，对于涉及制药行业的具体技术操作，没有很多细节内容。

       话题3-中国制药企业如果要通过FDA认证，是否电子签名和电子记录行为符合《中华人民共和国电子签名法》就足够了？

       理解：应该说，上面的理解是不合适的。美国FDA为了规范和指导制药企业实施电子记录和电子签名，发布了如下法规：

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures

       ※21Part 11, Electronic Records; Electronic Signatures - Scope and Application

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures---Glossary of Terms

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures---Time Stamps

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures---Validation

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures---Electronic Copies of Electronic Records

       ※21 CFR Part 11; Electronic Records; Electronic Signatures---question and answer

       对于上面这些FDA发布的法规和指南，凡是有志于向美国市场进军的中国制药企业，都应该积极学习和努力研究。

       话题4-制药企业QC是否必须为分析仪器配置网络版数据管理软件？

       理解：2020年中国DI指南草案的第21条规定：（三）稳定、安全的网络环境和可靠的信息安全平台；（四）实现相关部门之间、岗位之间信息传输和数据共享的局域网络环境。从上面这段文字来看，如果是严厉或者理解教条的检查人员，很容易得出结论：在本指南定稿之日期，QC分析仪器应该配置网络版数据管理软件。

       就我的行业经验和知识而言，上面这样的描述不宜过度理解，并应该根据实际情况来允许企业决策。在目前现实情况下，分析仪器行业可以为QC分析数据配置网络版数据管理软件的仪器，主要集中在色谱和光谱分析仪器领域，而不能覆盖所有分析仪器领域。部分积极准备欧美认证的企业，通过内部努力和外部供应商支持，对于其他类型仪器采用局域网的方式来管理，也是不错的选择。即使这样，如果制药企业采用单机版分析软件，并采用足够安全的措施来管控数据，也是可以接受的；例如员工培训、账户登录管理、本地数据安全防护管理、数据迁移管理等。据笔者实际了解，某省某企业就完全采用单机版色谱分析软件，但是已经多次顺利通过FDA检查。

       话题5-是否操作记录必须由实施操作者本人填写？

       理解：2020年中国DI指南的第十六条【记录记载原则】规定：记录记载应当明确记载职责，不得由他人代替，并采用可长期保存、不易去除的工具或方法。记载人员应当经过相关培训。

       本人根据对法规理解、实际工作经验和现实案例看，这条是错误的，或者是不合适的。

       为什么这样说呢？在各个药政机构发布的DI指南，都提到了ALCOA原则。这个重要原则第一条就是A原则，即"attributable"可追溯性；根据近期发布的WHO DI指南，ALCOA指的是：A commonly used acronym for "attributable, legible, contemporaneous, original and accurate". 翻译为汉语就是：常用术语，代表"可追溯性、清晰、同步、原始和准确"。那么，根据这个原则，任何记录和数据都应该可以追溯到产生这份记录、这份数据的具体操作人员。如果某些记录不由执行人/操作人来填写，那么表面上看是违反了ALCOA原则中的A。

       现实情况是这样的吗？

       2018年3月，MHRA（Medicines &Healthcare products Regulatory Agency）发布了《'GXP' Data Integrity Guidance and Definitions》第一修订版。其中5.2部分提到这些特殊情况：

       5.2 The use of scribes to record activity onbehalf of another operator can be considered where justified, for example:

       5.2 由第二人代表操作员进行记录，可在某些情况下采用，并经过论证：

       The act of contemporaneous recording compromises the product or activity e.g. documenting line interventions by sterile operators.

       实时记录的行为不利于产品或操作，如无菌操作员记录对生产线的干预的操作。

       Necropsy (GLP)

       解剖（GLP）

       To accommodate cultural or literacy/languagelimitations, for instance where an activity is performed by an operator but witnessed and recorded by a second person.

       限于文化上的或文字/语言能力的限制，比如由一个操作员实施的活动，由第二人目视观察并记录。

       因此，可以判断，在制药企业实施某些特殊生产或者操作活动时，由于操作者所执行的活动特殊性，或者所处环境特殊性，操作者可以不填写记录，而有旁观的第二人近距离观察后填写，是完全合规、合适的。

       我们可以看到，在2016年9月，国家食品药品监督管理总局食品药品审核查验中心发文对《药品数据管理规范》开始征求意见。2018年1月5日，国家药监总局发文《总局关于公开征求《药品数据管理规范》（征求意见稿）意见的通知》，再次征集意见。其中，第十五条对这些特殊情况进行了概述性规定：第十五条 【特殊情况】在特殊情况下（如无菌操作），可由另一记录人员代替操作人员进行记录。应当建立相应规程明确代替记录的适用范围和操作方式，确保记录与操作同时进行，操作人员及记录人员应当及时对记录进行确认签字。

       由此可见，任何制药公司和个人，必须全面、深入阅读法规和指南，深刻理解技术文件要求，来梳理和规范自己的数据行为，并固化在公司内部的SOP。

       现实案例就是，本人参观过印度海得拉巴的某著名制药企业，亲眼所见，这个多次顺利通过FDA和欧盟检查的企业，车间洁净区内部部分生产操作不是操作人员记录，而是由洁净区外部的QA监督人员代替记录的。

       结语

       写完上面这些个人的思考，掩卷而思，确实有很多感受。笔者认为，国家药监局在2016年发布和2018年继续征集意见的第一稿DI指南更完善与合理，需要在那稿基础上继续完善。同样，DI问题是国际药政检查中关注多年的问题，到目前也是中国制药行业需要彻底解决的顽疾。希望上述文字可以对各位有帮助。

       参考文献

       1-2016年中国《药品数据管理规范》草案

       2-2020年中国《药品记录与数据管理规范（征求意见稿）》

       3-FDA 电子签名和电子记录法规和指南

       4-MHRA DI指南

       5-FDA DI问答

       6-WHO指南

       7-PIC/S指南

       8-印度DI指南

       9-中国台湾DI指南

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