2019年5月15日，EGFR二代药达可替尼（dacomitinib，商品名多泽润）在中国获批上市，获批适应症为单药用于EGFR敏感突变（19Del或21-L858R）的局部晚期或转移性非小细胞肺癌（NSCLC）的一线治疗。

       作为二代TKI，达可替尼能不可逆的与EGFR突变蛋白结合，与一代TKI可逆结合相比，理论上能有更好和更持久的抑制效果。此外，它也是一种泛HER抑制剂，除了EGFR（HER1），它还能抑制HER2和HER4等相关蛋白，不仅可能延缓HER2等旁路激活引起的耐药问题，还对HER2及EGFR20ins的患者有治疗疗效，作用类似阿法替尼。

       达可替尼的获批基于一项名为ARCHER 1050的临床研究，同时此研究也揭示了达可替尼减量不减效的独特亮点。

       ARCHER 1050研究是一项全球范围内的临床三期头对头试验，该研究针对不可手术切除、EGFR 19外显子缺失或21 L858R插入突变的转移性NSCLC的患者，既往无转移性疾病或复发性疾病的治疗，在完成全身治疗后至少12个月无疾病进展。共有452例患者被纳入研究，按1：1比例进行随机分配，分别服用达可替尼 45 mg（n = 227）或吉非替尼250 mg（n = 225）。随机分组的依据主要是受试者所在区域和EGFR突变状态。

       该研究的主要终点是由独立放射影像中心（IRC）盲法评估的无进展生存期。关键的次要评估指标包括研究者评估的无进展生存期（PFS）、客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）、治疗持续时间（DoT）、总生存期（OS）和患者报告的结局（PRO）。

       与吉非替尼相比，达可替尼显著提高无进展生存期（PFS），疾病进展风险下降46%。全体人群中，研究者评估达可替尼组的中位PFS达16.6个月（吉非替尼组11.0），独立评审委员会评估为 14.7个月（吉非替尼组9.2个月）；在中国人群中疗效更佳，PFS达18.4个月，较吉非替尼延长了7.3个月（吉非替尼组11.1）。

       与吉非替尼相比，达可替尼组患者表现出具有临床意义的总生存期(OS)改善，患者死亡风险下降24%。全体人群中，达可替尼组中位OS达34.1个月（吉非替尼组26.8个月），较吉非替尼组延长7.3个月。达可替尼是首个为EGFR突变NSCLC患者提供临床意义OS改善的EGFR-TKI。

       达可替尼减量不减效，小剂量或更适合中国人群

       靶向药物推荐剂量的制定常倾向于发挥其最大疗效，且前期研究多在欧美人群中进行，而ARCHER 1050研究的大部分入组患者为亚裔，人群特征存在差异。研究过程中发现，由于不良反应进行剂量调整的患者比例较高，尤其是年龄较大、体重较轻者。后续分析显示，降低达可替尼的剂量并没有影响其疗效，提示我们能够根据患者的个体化情况制定出最适合他们的剂量。

       由于剂量不合适，药物半衰期又很长，因而在45mg的整体人群中，中位OS为20.7个月，亚洲人群组为22个月。在最低剂量30mg组，不论是全球患者还是亚洲患者，中位OS均超过3年。而在最低剂量15mg组，更为神奇，中位OS还未达到（40.1个月～未达到）。这便提示我们，达可替尼剂量调整后、降低了副作用，但疗效并未减弱，甚至有增强趋势。并且剂量减到30 mg后，3级以上的AE发生率明显减低，特别是3级以上的腹泻几乎消失，药物安全性明显改善。

       总之, 临床研究数据已经证实达可替尼30mg较45mg中位OS更长，而15mg较30mg更好，实际上减量是不减疗效的。

       ARCHER 1050研究达到了达可替尼组PFS和OS的双重获益, 而且减量不减效，作为后起之秀的二代药物, 达可替尼将为NSCLC患者带来颇多获益。

       参考文献：

       1. Wu YL, et al. Dacomitinib versus gefitinib as first-line treatment for patients with EGFR-mutation-positive non-small-cell lung cancer (ARCHER 1050): a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet Oncol. 2017;18(11):1454-1466.

       2. Mok TS, et al. Improvement in Overall Survival in a Randomized Study That Compared Dacomitinib With Gefitinib in Patients With Advanced Non-Small-Cell Lung Cancer and EGFR-Activating Mutations. J Clin Oncol. 2018;36(22):2244-2250.

       3. 多泽润®（达可替尼片）说明书.

点击下图进行CPhI & P-MEC China 2020观众预登记抽奖，奖品多多！