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《Cell》重磅发文 基于RAAS网络平衡重建的抗疫新思路

https://www.cphi.cn   2020-04-07 09:55 来源:CPhI制药在线 作者:小药丸

近日,全球顶尖科学期刊《Cell》杂志发表了一篇名为《Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with Covid-19》的文章,基于肾素-血管紧张素系统(RAAS)与目前Covid-19感染的分析,提供了一种抗击新冠肺炎感染的全新思路。

       近日,全球顶尖科学期刊《Cell》杂志发表了一篇名为《Renin-Angiotensin-Aldosterone System Inhibitors in Patients with COVID-19》的文章,基于肾素-血管紧张素系统(RAAS)与目前COVID-19感染的分析,提供了一种抗击新冠肺炎感染的全新思路:通过人工补充ACE2的方式或抑制RAAS激活重建RAAS网络的平衡。

       肾素-血管紧张素系统与ACE2

       肾素-血管紧张素系统(RAAS)是体内重要的血压调节系统,它包括肾素、血管紧张素转化酶(ACE)、血管紧张素原、血管紧张素(Ang)和血管紧张素受体(AT-R)。

       作为RAAS中的一种关键调节酶,ACE2能够将血管紧张素II降解为血管紧张素-(1-7),从而减轻其对血管收缩、钠潴留和纤维化的影响。在体内,ACE2广泛表达于包括心脏和肾 脏等多个器官,覆盖了SARS-CoV-2的主要靶细胞。值得注意的是,在机体正常条件下,体内可溶性ACE2水平较低,ACE2发挥的作用相对较小,但在某些临床状态下可能上调。

       2019-nCoV病毒进入细胞的机制

       2月3日,《自然》以"加快评审文章"形式在线发表了中国科学院武汉病毒研究所石正丽团队关于新型冠状病毒(2019-nCoV)的研究论文。文中确认2019-nCoV进入细胞的路径与SARS冠状病毒一样,即通过ACE2细胞受体。

       具体来说,2019-nCoV病毒的S蛋白是决定其感染性的主要决定因素,S蛋白和ACE2的相互作用促进了宿主细胞的SARS-CoV-2入侵。 SARS-CoV-2 S蛋白的结构与SARS-CoV S蛋白的结构高度相似,并且较后者与ACE2结合的亲和力更强,新冠病毒可以有效利用ACE2作为细胞侵入受体,从而可能促进人与人之间的传播。

       SARS-CoV-2病毒感染的假设

       目前在体外细胞培养的试验中已经证实,持续的病毒感染和复制有助于减少细胞膜ACE2的表达;在某些病毒感染的临床前模型中,通过注射重组ACE2恢复正常水平似乎逆转了破坏性肺损伤过程,并安全地降低了血管紧张素II水平。

       在人体内,目前存在一种未经证实的假设,即SARS-CoV-2在初期与ACE2结合,病毒复合物以内吞的方式进入肺部细胞后,细胞膜表面的ACE2进一步下调,导致血管紧张素II无对抗性积聚。肺内ACE2活性下调有助于最初中性粒细胞对细菌内毒素的浸润,并可能导致未对抗的血管紧张素II积累和局部RAAS激活。

       事实上,在实验性小鼠模型中,暴露于SARS-CoV-1 S蛋白诱导的急性肺损伤受到了RAAS系统阻断的限制,这为当前SARS-CoV-2感染治疗方案的开发提供了参考。

机制

       COVID-19患者治疗方案新思路

       基于这种假设,目前用于COVID-19患者治疗方案开发有了新思路,在ClinicalTrials上已经登记了3项与RAAS有关的、基于上述假设的临床试验。

       第一项治疗方案(NCT04287686)是直接给患者注射ACE2,通过与体内病毒结合降低病毒进度细胞的几率。目前这项开放性、随机、对照临床研究还处于早期阶段,旨在获得rhACE2用于COVID-19患者治疗或对照患者的初步生物学、生理学和临床数据,以确定是否需要进行后续的2B期试验。

临床试验

       资料来源:ClinicalTrials

       另外两项研究均是利用血管紧张素Ⅱ受体拮抗药氯沙坦阻断RAAS系统激活,重建RAAS网络平衡。氯沙坦用于COVID-19感染患者治疗研究的两项多中心、双盲的2期临床试验,其中一项(NCT04312009)针对对需要住院治疗的COVID-19感染患者进行随机1:1至每日氯沙坦或安慰剂治疗7天,拟招募200名受试者,实验组每天口服25mg的氯沙坦;另外一项(NCT04311177)针对院外治疗的COVID-19感染患者随机1:1给予氯沙坦或安慰剂治疗10天,拟招募516名受试者,实验组每天口服25mg的氯沙坦。

       从本质上来看,这些前沿性的研究都是用于评估COVID-19中RAAS调节剂型的安全性和有效性,为当前抗击新冠肺炎提供有效的治疗方案。

       作者简介:小药丸,制药行业从业者,自媒体时代的文字搬运工,专注于制药圈内的阴晴冷暖。

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