3月25日，默克宣布日本厚生劳动省（MHLW）批准其口服MET抑制剂 TEPMETKO®* （Tepotinib）上市，用于治疗携带MET基因第14号外显子（METex14）跳跃、不可切除的、晚期或复发性非小细胞肺癌（NSCLC）的患者。TEPMETKO是日本第一个也是全球首个针对MET获批的靶向药。

       肺癌是全球常见癌症类型，NSCLC是很常见的肺癌种类，大约占肺癌患者总数的85%。MET是癌症的驱动基因之一，在NSCLC中，带有MET突变的病例约占总数的3-4%。这些患者一般年龄较大，预后往往较差，而且MET信号通路在驱动肺癌对其它靶向疗法产生耐药性方面也具有重要作用。

       Tepmetko是德国默克开发的一种高选择性口服MET抑制剂，在MET过度表达或扩增的NSCLC患者中显示出抗肿瘤活性。除了在治疗NSCLC患者的临床试验中得到应用，Tepotinib也在II期临床试验中治疗肝细胞癌患者。此前，它已获得美国FDA授予的突破性疗法认定。

       Tepotinib分子结构式（图片来源：PubChem）

       这次批准主要基于Tepmetko在名为VISION的II期临床试验中治疗NSCLC患者的疗效。

       VISION研究是一项单臂，开放标签，多中心II期试验。入组患者为Ⅲ期或Ⅳ期METex14突变的NSCLC患者， 所有患者每日接受一次Tepotinib，每次500mg。主要终点为独立评审委员会（IRC）评估的客观反应率（ORR），次要终点为研究者评估的ORR，持续反应时间（DOR）、疾病控制率（DCR）、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）、以及耐受性和安全性。

       结果表明，在液体活检（LBx）或组织活检（TBx）检测到MET基因存在第14号外显子跳跃突变转移性NSCLC患者中， 不论患者之前接受过多少种疗法治疗，Tepotinib均可明显改善患者的疗效。

       其中，对于经过液体活检确认的患者，IRC评估的ORR为50.0%，研究者评估的ORR为55.3%。而对于通过组织活检确认的患者，ORR分别为45.1%和54.9%。mDOR方面，对于液体活检和组织活检确认的患者，IRC评估结果分别是12.4个月和15.7个月，而研究者评估的结果分别是17.1个月和14.3个月。

       液体活检阳性的两组患者（IRC评估 vs. 研究者评估）的PFS为9.5个月 vs. 9.5个月；组织活检阳性的两组患者的PFS为10.8个月 vs. 12.2个月。此外，Tepotinib安全性良好，常见的不良事件为周围性水肿、恶心、腹泻、乏力等。

       在Tepotinib获批前， 只有克唑替尼和卡博替尼这两款Met相关药物获批上市，克唑替尼获得NCCN指南推荐用于MET 14外显子跳跃或高拷贝数扩增的NSCLC，但他们并非真正意义上MET的抑制剂。而Tepotinib真正做到了靶向MET。为MET 14外显子跳跃的转移性NSCLC患者提供了新的治疗选择。

       Tepotinib获批的另一重大意义

       在治疗EGFR19、21号外显子突变的肺癌患者中，当一代药物耐药后，50%的患者会产生T790M继发突变，可以继续服用第三代EGFR靶向药物进行治疗，依然可以长期有效。但在这个过程中，存在一个非常棘手的情况：50%的患者产生了T790M继发突变，剩下50%的患者却产生了五花八门的继发突变，我们尚没有很好的办法来治疗这些产生了其他继发突变的患者。

       而在所有的继发突变中，MET突变占据了非常重要的地位，约10%的患者会产生MET继发突变。对于这部分患者来说，Tepotinib成了一剂治疗他们的良药。

       也就是说，除了治疗存在原发MET突变的肺癌患者以外，Tepotinib还有一个重要的意义是治疗EGFR耐药后产生继发突变的部分患者。从这个意义来说，Tepotinib堪称另一个划时代的重要药物。这也是Tepotinib获批的另一个重大意义。

       国内在研MET抑制剂

       我国研发的MET抑制剂包括和黄医药的沃利替尼、海和生物的谷美替尼、浦润奥生物的伯瑞替尼、贝达药业引进的EGFR/c-MET双抗MCLA-129、江苏豪森的HS-10241、恒瑞医药的c-MET ADC以及复宏汉霖的c-MET单抗HLX55等。随着相关研究结果的公布，未来将给NSCLC患者提供更多的治疗选择。

       参考文献：

       1. TEPMETKO(Tepotinib) Approved in Japan for Advanced NSCLC with METex14 Skipping Alterations, Retrieved March 25, 2020, from https://www.merckgroup.com/en/news/tepotinib-25-03-2020.html.

       2. Paik P, et al. A phase II trial of tepotinib in patients with non-small cell lung cancer (NSCLC) harboring MET alterations: The VISION study. Ann Oncol. 2019 Apr;30 Suppl 2:ii66.

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