4月11日，CDE官方网站显示，国内制药企业深圳塔吉瑞生物提交申报了旗下在研新药TGRX-678片的临床试验申请，拟用于慢性粒细胞白血病（CML）的治疗，已获得受理承办。值得注意的是，这款在研新药是第四代Bcr-Abl抑制剂，对标全球同类优秀药物，有望改观慢性粒细胞白血病（CML）的临床治疗。

       资料来源：CDE

       慢性粒细胞白血病（CML）的救命药

       慢性粒细胞白血病（CML）是由人体骨髓中主要粒细胞不受调控的恶性克隆增殖而导致的一种最常见的白血病，通常伴随着一种骨髓增生性疾病。

       2001年，FDA批准了诺华公司伊马替尼的上市申请，商品名为格列卫。作为全球第一款获批上市的Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制剂，伊马替尼的出现使得慢性粒细胞白血病（CML）患者的5年存活率提高至约93%、10年存活率高达83.3%，开启了小分子酪氨酸激酶抑制剂用于慢性粒细胞白血病（CML）治疗的新时代。对于慢性粒细胞白血病（CML）患者而言，这是救命药。

       FDA已批准的三代Bcr-Abl抑制剂

       然而，随着治疗的进行，慢性粒细胞白血病（CML）患者产生的耐药性影响了治疗的持续性。伊马替尼对包括T315I、T315A等在内的多个基因突变无效，30-40%的患者最终仍然需要进一步的治疗。

       在伊马替尼之后，FDA又陆续批准上市了两款第二代产品及一款第三代产品。

       资料来源：公开资料整理

       三代产品的局限

       从各个代际产品的作用特点来看，第一代产品伊马替尼对T315I、T315A、M244V、E255K/V、F317L、F359V、G250E、Q252H、V299L、Y253F/H等基因突变无效。

       基于伊马替尼的晶体结构，诺华升级版的第二代产品尼洛替尼，通过改变N-甲基哌嗪为三氟甲基和咪唑取代的苯基，增强了分子的亲脂性，使得尼洛替尼相比伊马替尼对酪氨酸激酶具有更高的亲和性以及更好的空间位置吻合，BMS推出的第二代产品达沙替尼对Abl激酶的亲和性较伊马替尼高出了325倍，这两款第二代产品的上市总体而言改善了CML患者的临床治疗效果。然而，耐药问题仍然存在：尼罗替尼对Y253F/H、E255K/V、F359V、T315I等基因突变患者的治疗效果不佳，达沙替尼对T315I、T315A、F317L、V299L等基因突变患者的治疗效果不佳。

       2012年12月，FDA加速批准了第三代产品普纳替尼的上市。值得一提的是，这款产品是广谱强效的酪氨酸激酶抑制剂，对伊马替尼、尼洛替尼等一二代TKI耐药慢性粒细胞白血病（CML）的CML有非常显著的疗效，尤其是对T315I基因突变的患者是非常重要的临床治疗选择。

       然而，在上市11个月之际，普纳替尼因"危及生命的血栓和血管重度狭窄"风险被FDA 宣布撤市，生产商的销售和推广活动亦被叫停。随后，鉴于普纳替尼是T315I基因突变型慢性粒细胞白血病（CML）患者的唯一选择，FDA在风险/效益评估的基础之上再次批准其上市，不过对其限制适应证、添加黑框警示与治疗相关的动脉血栓形成和肝 脏**风险。

       对标同类优秀 第四代产品的使命

       基于三代产品的疗效与安全性表现，慢性粒细胞白血病（CML）患者的临床治疗需求尚未满足，即能够同时解决一二代产品的耐药问题及三代产品的安全问题。

       年初，在国际杂志New England Journal of Medicine上刊登的一项研究显示，新一代慢性粒细胞白血病（CML）治疗的在研药物Asciminib能够高选择性地阻断白血病细胞中存在的突变激酶，患者耐受性良好，长期不良反应亦明显减少，有望成为Bcr-Abl抑制剂中的同类优势药物。

       将视线转移至国内，开篇提到的深圳塔吉瑞生物在研产品TGRX-678是一款靶向于Bcr-Abl 融合基因的第四代酪氨酸激酶抑制剂，拟用于慢性粒细胞白血病（CML）的治疗。在产品的定位上，TGRX-678与Asciminib对标，旨在以更低**的同时提供更好的疗效，解决第一二代耐药、第三代副作用大的问题。同时，深圳塔吉瑞官方宣称，TGRX-678有望显著延长患者无治疗缓解时间甚至达到长期停药和防止复发的效果，为慢性粒细胞白血病（CML）患者带来功能性的治愈，期待这款在研产品未来的临床表现。

       作者简介：小药丸，制药行业从业者，自媒体时代的文字搬运工，专注于制药圈内的阴晴冷暖。

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